探讨经胸壁超声心动图(TTE)、B型钠尿肽(BNP)诊断脓毒症患者左心室舒张、收缩功能不全的应用价值。
采用前瞻性临床观察研究，收集脓毒症组患者90例和对照组患者30例，所有患者在入院后1、2、3、5、7 d通过TTE记录左室射血分数(LVEF)、二尖瓣口舒张早期最大流速(E)与心房收缩期最大流速(A)的比值(E/A)，检测血清BNP水平；同时记录各组患者性别、年龄、心率、平均动脉压(MAP)、白细胞计数(WBC)、APACHE Ⅱ及28 d病死率。
脓毒症组LVEF、E/A明显低于对照组，BNP明显高于对照组(均P＝0.000)；LVEF、E/A随时间呈先降低后回升的趋势，且E/A早于LVEF开始降低，BNP随时间呈先增高后回落的趋势；LVEF与E/A呈正相关(r＝0.670，P＝0.00)，BNP与LVEF、E/A呈负相关(r1＝–0.733，P1＝0.00；r2＝–0.929，P2＝0.00)；当BNP≥536.3 ng/L时，诊断脓毒症左心室收缩功能不全的敏感度为84.4%，特异度为68.7%；当BNP≥505.0 ng/L时，诊断脓毒症左心室舒张功能不全的敏感度为56.0%，特异度为97.4%。
运用TTE技术检查发现，相比于左心室收缩功能不全，脓毒症患者左心室舒张功能不全出现更早，恢复更晚，脓毒症收缩功能不全可能与舒张功能不全有关；BNP可能参与调节脓毒症左心室舒缩功能不全，与舒张功能不全的严重程度关系更密切；运用TTE技术联合血清BNP监测脓毒症患者心功能的动态变化必要可行。
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心功能不全是脓毒症最复杂的并发症，液体分布异常和心脏动态适应是其原因所在，64%脓毒症患者早期存在不同形式的心功能不全[1]。目前，关于脓毒症心功能不全的研究着重于心肌收缩力和外周阻力，关于心室舒张功能，国外仅存在小样本或动物研究。如何实时准确地评价脓毒症患者心功能是该领域的研究焦点。经胸壁超声心动图(TTE)在心血管疾病的诊断和科研中发挥着越来越重要的作用，但应用于脓毒症患者心功能的监测报道极少[2]。BNP由心室肌爆发式合成和分泌，参与心衰的病理学发生发展，已成为心衰诊断、治疗及判断预后的重要指标[3]，但BNP与脓毒症左心室收缩、舒张功能的相关性尚不清楚。本研究同时采用TTE技术和BNP检测，以期提供更全面的脓毒症患者左心室舒缩功能的变化规律，并探讨该方案的临床意义及BNP的诊断价值。
石河子大学医学院第一附属医院2012年10月至2013年9月重症医学科脓毒症患者90例和同期入院的其他患者30例。脓毒症诊断根据2001年ACCP/SCCM华盛顿国际脓毒症定义会议提出的诊断标准[4]。排除标准：糖尿病患者；肿瘤患者；对胰岛素过敏者；孕妇及哺乳期者；器质性心脏病患者。本研究为前瞻性临床观察研究，方案通过石河子大学医学院第一附属医院伦理委员会批准，所有受试者或其代理人签署知情同意书。
(1)心功能指标测定：同一位经过TTE培训的医师于患者入院后1、2、3、5、7 d固定时段(10：00～12：00)应用Philips IE33进行TTE检测，记录LVEF和E/A。(2) BNP测定：患者于入院后1、2、3、5、7 d固定时段(10：00～12：00)抽取空腹肘静脉血2.5 ml，置于枸橼酸钠(EDTA–Na)真空抗凝管，以2 000 r/min常温离心15 min，编号后储存于–70 ℃冰箱待测。标本采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定BNP浓度，试剂盒批号：L130428164、L130530791，由武汉优尔生生物科技有限公司提供，仪器：美国伯乐xMark型酶标仪。本实验在石河子大学医学院第一附属医院中心实验室完成。(3)基本资料收集：应用无创监护仪监测心率、平均动脉压(MAP)；记录患者性别、年龄、体温、白细胞计数(WBC)、APACHE Ⅱ评分及28 d病死率。
采用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理，计量连续型变量服从正态分布的以
±s表示，相同时间点组间比较采用t检验；重复测量资料采用重复测量方差分析；在多样本均数两两比较采用LSD检验；计数资料采用χ2检验；相关分析采用Spearman秩相关分析；绘制ROC曲线，判断BNP对舒缩功能不全的诊断价值；以P<0.05为差异有统计学意义。
两组患者性别、年龄、MAP差异无统计学意义。体温、心率、WBC、APACHE Ⅱ评分及28 d病死率差异有统计学意义(表1)。
两组患者的基本资料(
±s)
两组患者的基本资料(±s)
| 项目 | 脓毒症组 | 对照组 | P值 |
|---|---|---|---|
| 例数 | 90 | 30 | – |
| 男/女(例) | 63/27 | 21/9 | 0.552 |
| 年龄(岁) | 62±16 | 59±19 | 0.566 |
| 体温(℃) | 38.1±1.2 | 36.4±0.2 | 0.000 |
| 心率(次/min) | 112±24 | 76±7 | 0.000 |
| MAP(mmHg) | 82±17 | 87±10 | 0.064 |
| WBC(109/ml) | 13.7±7.7 | 5.6±1.2 | 0.000 |
| APACHE Ⅱ(分) | 20.6±6.3 | 2.8±1.9 | 0.000 |
| 28 d病死率[例(%)] | 26(28.9) | 0(0) | 0.000 |
注：1 mmHg＝0.133 kPa
两组LVEF、E/A及BNP差异均有统计学意义(均P＝0.00)；在入院后1 d，两组E/A及BNP差异均有统计学意义(均P＝0.00)，LVEF差异无统计学意义(P＝0.647)，在入院后2、3、5 d，两组LVEF、E/A及BNP差异均有统计学意义(均P＝0.00)，在入院后7 d，两组E/A及BNP差异均有统计学意义(均P＝0.00)，LVEF差异无统计学意义(P＝0.171)(表2)。
入院后两组LVEF、E/A及BNP比较(
±s)
入院后两组LVEF、E/A及BNP比较(±s)
| 项目 | 组别 | 1 d | 2 d | 3 d | 5 d | 7 d |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数(n) | 脓毒症组 | 90 | 90 | 90 | 85 | 82 |
| 对照组 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | |
| LVEF(%) | 脓毒症组 | 63±6c | 53±12ab | 51±12a | 52±13abc | 62±5c |
| 对照组 | 64±3 | 64±3 | 64±4 | 64±4 | 64±4 | |
| E/A | 脓毒症组 | 1.0±0.2ac | 0.8±0.3abc | 0.7±0.3ab | 0.8±0.3a | 0.9±0.3abc |
| 对照组 | 1.2±0.2 | 1.1±0.2 | 1.1±0.2 | 1.1±0.2 | 1.2±0.2 | |
| BNP(ng/L) | 脓毒症组 | 211±167ac | 1 003±601abc | 1 124±625ab | 953±567ab | 470±412abc |
| 对照组 | 29±18 | 30±18 | 27±18 | 26±17 | 26±18 |
注：相同时间点与对照组比较，aP<0.05；同组内与1 d比较，bP<0.05；同组内与3 d比较，cP<0.05
在不同时间点上，对照组LVEF、E/A及BNP差异均无统计学意义(均P>0.05)。脓毒症组LVEF、E/A随时间呈先下降，在入院后3 d达到最小值后回升的趋势；BNP随时间呈先升高，在入院后3 d达到最大值后回落的趋势。进一步两两比较，BNP除2 d与3 d外，其余差异均有统计学意义(均P<0.05)；LVEF除1 d与2、5 d，4 d与3、4 d外，其余差异均有统计学意义(均P<0.05)；E/A除2 d与3、4 d与4 d外，其余差异均有统计学意义(均P<0.05)。
LVEF与E/A呈正相关(r＝0.670，P＝0.00)；BNP与LVEF呈负相关(r＝–0.733，P＝0.00)；BNP与E/A呈负相关(r＝–0.929，P＝0.00)。
根据脓毒症组5个时间点是否存在LVEF<40%绘制ROC曲线(图1)，BNP在ROC曲线下面积为0.827，当BNP≥536.3 ng/L时，诊断脓毒症左心室收缩功能不全的敏感度为84.4%，特异度为68.7%；根据脓毒症组5个时间点是否存在E/A<1绘制ROC曲线(图2)，BNP在ROC曲线下面积为0.874，当BNP≥505.0 ng/L时，诊断脓毒症左心室舒张功能不全的敏感度为56.0%，特异度为97.4%。
TTE能够显示心脏结构，观察血流状态，是评价心脏结构和功能的有效工具。LVEF是评价左心室收缩功能的重要指标，E/A是反映舒张功能的敏感指标。目前，TTE在危重病患者中尚未广泛应用。脓毒症患者BNP升高可能与心肌抑制有关，但BNP能否反映脓毒症心功能的变化尚有争议[5]。本研究在5个时间点运用TTE检查结合BNP对脓毒症患者心功能进行动态监测。需要指出的是，本研究是对纳入的脓毒症患者做出整体认识和评价，以期揭示其心功能的变化规律，探索TTE结合BNP对脓毒症患者的应用价值。
本研究显示，与对照组相比，脓毒症组LVEF明显下降，表明脓毒症存在左心室收缩功能不全；入院后第1天LVEF无明显变化，表明此时收缩功能未减退，原因在于早期炎性因子激活交感神经系统释放大量儿茶酚胺，使心脏处于代偿性高动力状态，表现为收缩能力增强[6]。脓毒症组LVEF于入院后第2天开始下降，第3天LVEF达到最低水平，其后逐渐上扬，于第7天基本达到正常基线水平，无论死亡与否可能同样符合上述规律。脓毒症心功能不全是多因素共同作用结果，主要包括：循环心肌抑制物、一氧化氮、细胞内钙超载、线粒体功能障碍及细胞凋亡等。
目前，脓毒症心功能不全的研究主要集中于心室射血功能，早期目标导向治疗及正性肌力药物应用得到广泛认同，但巨大的液体挑战和循环高动力状态对心室的松弛性和顺应性要求更高，明确脓毒症患者左心室舒张功能的变化规律至关重要。本研究显示，与对照组相比，脓毒症组E/A明显下降，表明脓毒症患者左心室舒张功能降低。各时间点E/A均处于I期舒张功能不全范围，表明脓毒症患者舒张功能不全主要呈松弛障碍型，这与能量供应不足导致肌浆网钙泵活性下降密切相关[7]。有尸检报告指出，脓毒症早期多核细胞渗入心肌纤维导致心肌顺应性下降，可造成心室舒张功能减退[8]。此外，脓毒症患者心室存在增多的糖基化终产物Nε–羧甲基赖氨酸的沉淀物，破坏心肌顺应性，影响心脏舒张功能[9]。
综合分析脓毒症组LVEF、E/A变化趋势，发现入院后第1天E/A降低，LVEF无明显变化，表明脓毒症患者左心室舒张功能受损早于收缩功能。LVEF、E/A于入院后第3天同时达到最小值，入院后第7天LVEF恢复正常，E/A未恢复，表明舒张功能不全自限性较差、持续时间更长，由此引发回心血量减少可能是脓毒性休克顽固难愈的原因之一。进一步相关分析显示，脓毒症组LVEF与E/A呈正相关，表明脓毒症患者左心室收缩和舒张功能存在相互作用。脓毒症时心肌能量代谢障碍[10]，舒张功能不全时，回心血量减少，心率、射血功能代偿性增加，心肌耗能加重，失代偿时表现为收缩功能不全。收缩功能降低时，射血后残余血量增多，根据Frank–Starling机制，此时心室主动充盈受限，需过分依赖心房收缩满足心室容量，维持正常射血，A峰增加导致E/A进一步降低[11]。本研究突出的发现是，脓毒症左心室舒张功能不全出现更早，恢复更晚，可能与收缩功能不全存在相互作用。
脓毒症心功能不全并非一种单纯泵功能衰竭的疾病，神经内分泌系统持续激活导致一定程度的左室重塑，也参与了心衰的病理学发生发展[12]。BNP主要由心室肌爆发式合成和分泌，极少储存于颗粒中，具有利尿、利纳、扩张血管、改善心脏负荷及抑制心肌重塑的生物学作用[13]。本研究显示，与对照组相比，脓毒症组BNP水平明显升高，BNP随时间呈先升高后降低的趋势，表明心脏具有内分泌功能，在心功能不全时分泌钠尿肽类激素，抑制心肌重塑，在心衰时起代偿作用。入院后第1天BNP轻度升高，但明显低于入院后第2、3、5、7天，表明脓毒症存在其他机制引起BNP升高，如炎症因子、肾功能不全、液体复苏及利尿治疗等[14]。因此，与单纯心功能不全相比，单独运用BNP判定脓毒症患者心功能可能存在阳性结果的扩大化。
本研究将脓毒症组BNP与LVEF、E/A同时进行相关分析，结果显示BNP与LVEF、E/A分别呈负相关，BNP与E/A的相关系数(r＝–0.929)略大于LVEF(r＝–0.733)，同时，BNP诊断脓毒症左心室舒张功能不全的ROC曲线下面积(0.874)也略大于诊断收缩功能不全的ROC曲线下面积(0.827)，表明脓毒症状态下，BNP与E/A的相关性更密切，BNP对左心室舒张功能的改变反映更敏感。原因可能在于脓毒症心功能不全时，室壁张力增加、心室扩张及心室容量超负荷，心室肌细胞发生表型修饰分泌BNP。可见在BNP分泌的机制中，舒张功能作用更明显，BNP可能对其代偿性更强。
近年来，BNP对各类心功能不全的诊断价值成为研究热点，BNP对脓毒症左心室收缩、舒张功能不全的诊断价值尚不清楚。本研究根据脓毒症组5个时间点是否存在LVEF<40%、E/A<1绘制ROC曲线，通过比较ROC曲线下面积，发现BNP对脓毒症患者左心室舒张功能不全的诊断价值略高于收缩功能不全。ROC曲线上敏感度和特异度之和最大时对应的临界点分别为：当BNP≥536.3 ng/L时，诊断脓毒症左心室收缩功能不全的敏感度为84.4%，特异度为68.7%；当BNP≥505.0 ng/L时，诊断脓毒症左心室舒张功能不全的敏感度为56.0%，特异度为97.4%。对于脓毒症患者，BNP诊断其收缩功能不全的敏感性较好，特异性欠佳；诊断舒张功能不全的特异性极高，敏感性不足。临床上对BNP≥505.0 ng/L的脓毒症患者应更加重视其左心室舒缩功能不全的发生，脓毒症心功能不全是一个从舒张功能不全到舒缩功能不全的连续的统一体，单独运用BNP鉴别舒张或收缩功能不全可能具有局限性。
综上所述，本研究选择LVEF、E/A分别代表左心室收缩、舒张功能，结合血清BNP，能较好的反映脓毒症患者的心功能变化规律，即左心室舒张功能不全比收缩功能不全出现更早，恢复更晚，舒缩功能不全皆在入院后第3天达到最低水平。所以，在临床应用中，将胸壁超声心动图与BNP结合应用，强调连续动态评价，对诊断脓毒症患者心脏舒缩功能不全是必要的和可行的。
