评价羟氯喹对系统性红斑狼疮(SLE)妊娠患者的疗效及安全性。
对象为北京协和医院风湿免疫科和妇产科在2010年1月至2012年12月诊治的妊娠合并SLE患者，共48例，妊娠前SLE病情稳定和重要脏器功能正常至少6个月，并且停用免疫抑制剂半年以上。所有患者妊娠期间服用泼尼松≤15 mg/d和羟氯喹0.2 g/次，2次/d。分析SLE患者妊娠前后的疾病活动情况及妊娠结局。
48例中9例(18.8%)在妊娠期间出现SLE疾病活动，2例(4.2%)在妊娠后出现；48例中无死亡者，44例(91.7%)成功妊娠，早产儿12例(27.3%)，低体重儿13例(29.6%)，新生儿除1例因为早产发育迟缓，其余均未出现生长发育异常及病理情况。所有患者视野及眼底均未见明显异常。
羟氯喹可能改善SLE患者妊娠及胎儿结局，并对孕妇及胎儿具有良好的安全性，妊娠中后期较易复发，应加强监测随诊。
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系统性红斑狼疮(SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。该病多发生于育龄期女性，妊娠时可诱发疾病活动并造成不良妊娠结局，给患者的家庭和生活造成严重影响。羟氯喹可以有效控制妊娠期SLE的疾病活动，并对孕妇及胎儿具有安全性[1,2]。本研究通过前瞻性研究并随访，探讨羟氯喹在中国SLE妊娠患者中的疗效及安全性，希望为中国SLE妊娠患者寻找一种安全有效的药物来改善SLE妊娠患者的结局。
前瞻性的收集2010年1月至2012年12月北京协和医院风湿免疫科和产科诊治的SLE妊娠患者共48例，均符合1997年美国风湿病协会(ACR)的SLE分类(诊断)标准，其中5例合并抗磷脂综合征(APS)，均满足2006年悉尼国际APS会议修订的分类标准[3]。所有患者在妊娠前SLE病情稳定(SLEDAI评分≤4分)和重要脏器功能正常至少6个月，并且停用免疫抑制剂半年以上。所有患者妊娠期间服用小剂量激素(泼尼松≤15 mg/d)和羟氯喹0.2g/次，2次/d(上海中西药业生产)。
(1)前瞻性观察和随访48例患者妊娠前、妊娠期间及妊娠后至少半年SLE相关症状、体征和定期的实验室检查，实验室检查包括血常规、尿常规，24 h尿蛋白定量，肝、肾功能，免疫学指标(补体C3、C4，抗核抗体，抗双链DNA抗体，抗SSA、抗SSB、抗Sm抗体，抗心磷脂抗体等)。(2)用SLE疾病活动指数(SLEDAI)评估SLE疾病活动及复发程度：0～4分SLE基本无活动，5～9分轻度活动，10～14分中度活动，≥15分重度活动。(3)记录胎儿结局及新生儿情况，随访新生儿出生后至少半年的情况。(4)新生儿狼疮(NLS)：以一过性皮肤损害和(或)先天性心脏传导阻滞为主要临床表现的新生儿疾病，偶尔伴肝脏疾病和血小板减少。自然流产，早产儿，低体重儿，子痫前期，胎膜早破，宫内窘迫，胎盘不良等的定义参考文献[4]。
用软件SPSS 13.0进行统计分析，计量资料以
±s表示，计数资料以例数和百分比表示，组间差异统计学意义比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
48例年龄22～41(31±4)岁；妊娠时SLE病程1～16年；入组前SLE病情稳定持续6～60(18±10)个月。34例(70.8%)曾出现内脏受累，其中狼疮肾炎(LN)共27例(79.4%)。
妊娠期间出现SLE活动9例(18.8%)，既往有狼疮肾炎病史7例，SLEDAI评分为6～20(13±4)分，SLE活动多以LN多见。SLE活动时的孕期及脏器受损情况见表1。对于轻度活动者给予泼尼松30 mg/d；中度活动者给予泼尼松50 mg/d；2例重度活动者，1例合并APS，在妊娠24＋4周时发现胎停孕，伴有大量蛋白尿，双手血管炎样皮损，SLEDAI评分20分，引产后给予泼尼松50 mg/d，加用环磷酰胺等细胞毒药物积极治疗后疾病逐渐平稳；另1例妊娠33＋4周发现狼疮肾炎复发，且血小板持续低下，最低6×109/L, SLEDAI评分19分，给予甲泼尼龙1 000 mg冲击3 d和静脉丙种球蛋白(IVIG)20 g 3 d治疗后好转，并于34＋4周及时终止妊娠，剖腹产1名健康男婴。
9例患者妊娠间SLE病情活动的临床特点(例)
9例患者妊娠间SLE病情活动的临床特点(例)
| SLE活动程度 | 例数 | SLE活动时孕期 | SLE活动时脏器受累情况 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 早期 | 中期 | 晚期 | 肾脏 | 血液系统 | 皮肤黏膜 | 眼底 | ||
| 轻度 | 2 | 0 | 2 | 0 | 0 | 1 | 2 | 0 |
| 中度 | 5 | 1 | 3 | 1 | 4 | 1 | 3 | 1 |
| 重度 | 2 | 0 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 0 |
产后均随诊6个月以上，平均随诊时间6～18(10±4)个月，2例(4.2%)复发，1例在产后1个月，休息差，睡眠不足，出现关节肿痛，补体低，24 h蛋白尿2.4 g，SLEDAI 14分；第2例发生在产后8个月，劳累导致狼疮肾炎活动为主，24 h蛋白尿最多为1.8 g，SLEDAI 10分。
48例中既往有自然流产者21例(43.8%)，而合并抗磷脂综合征(APS)者5例(10.4%)。此次怀孕过程中有13例使用小剂量阿司匹林(≤100 mg/d)和(或)低分子肝素抗凝治疗。在妊娠过程中出现子痫前期2例(4.2%)，胎膜早破9例(18.8%)，羊水过少5例(10.4%)，宫内生长受限3例(6.3%)，宫内窘迫3例(6.3%)，小于胎龄儿2例(4.2%)，胎盘发育不良5例(10.4%)。妊娠失败4例(8.3%)，原因：1例狼疮明显活动于24＋4周胎停育；1例妊娠19周因胎儿Ⅲ°房室传导阻滞而人工流产；1例妊娠23＋4周因胎儿腹水、心动过缓而引产；1例26＋1周出现宫腔感染而人工流产。
44例成功妊娠共产出婴儿44例，男23例，女21例；早产儿12例(27.3%)，低体重儿13例(29.6%)。新生儿1、5及10 min Apgar评分中有除7例因皮肤原因在1 min评分为9分外，其余均为10分。新生儿体质量1 300～4 120(2 665±601)g；身长37.8～52.0(46±3)cm。发现3例新生儿分别出现右位中动脉弓、脐静脉走行异常、右脐静脉的可能性大；新生儿隐形脊柱裂。出生后随访至少1年3例婴儿与正常婴儿无异。其他新生儿均随访至少半年，除1例因为早产发育迟缓，其余婴儿均未出现生长发育异常及病理情况。
48例均抗核抗体(ANA)阳性，其滴度为1∶80～1∶1 280，其中抗SSA抗体阳性30例(62.5%)，抗SSA与抗SSB抗体均阳性7例(14.6%)。有1例抗SSA、抗SSB抗体均阳性患者，孕19周时行胎儿心电图发现Ⅲ°房室传导阻滞；1例抗SSA抗体阳性患者在孕23＋4周时行产检发现胎儿腹水、心动过缓。
2例出现一过性皮肤瘙痒，未见明显皮疹，大约1周后症状消失；1例空腹服用时出现恶心呕吐，改为饭后服用则症状减轻。有3例出现视力下降，视物模糊等眼部不适症状，经眼科会诊后分别考虑：SLE引起的眼底散在出血、长期慢性高血压病引起的高血压视网膜病变和白内障，均与羟氯喹无关。而在对其他患者的眼科门诊随诊中视野和眼底均未见异常。
2007年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)发表的专家共识将羟氯喹列为SLE及其妊娠的基础治疗药物[5]。国外报道，在妊娠期间及产后造成25%～60%的SLE活动[6,7]，而国内即使在SLE稳定1年以上妊娠亦有18.4%～23%出现疾病活动[8]。本研究发现，在疾病稳定至少6个月，规律服用羟氯喹后仅18.8%的患者妊娠期间出现SLE活动，且多为轻中度活动，仅4.2%出现重度活动，明显低于国外报道的10%～40%的SLE重度活动率[9]。此外，我们发现绝大多数复发发生在20～30周，提示对于SLE妊娠患者，孕中期更要严密监测病情变化。
SLE患者妊娠中LN的活动常成为影响妊娠结局的最重要因素，宋亦军等[8]发现孕前LN病情稳定1年以上者，妊娠期间有54.5%发生LN活动；而孕前LN病情稳定短于1年者，几乎妊娠期间全部发生LN活动。本研究中妊娠活动以肾炎最常见，既往有LN者妊娠期疾病活动率(25.9%)高于无LN者(7.4%)，但规律应用羟氯喹后的疾病复发率明显低于之前的报道，仅1例LN患者妊娠期间SLE疾病重度活动而妊娠失败，其余均成功产下健康婴儿，提示，羟氯喹可能会减少妊娠LN复发。
国外SLE孕妇胎儿丢失率为8%～43%[6]，国内SLE孕妇胎儿丢失率为26%～34%，早产发生率31%～36.6%，病情控制至少1年后，早产发生率也高达22.5%～26.5%[8]。胎儿丢失原因多为：SLE合并重要脏器活动，抗磷脂抗体阳性，血小板减少，胎盘发育不良，合并子痫前期和子痫、肾功能不全等；反复流产史多和抗磷脂综合征相关。本组胎儿丢失率为8.3%，发生率较低，早产儿预后较好。其原因可能是：(1)病情长期稳定至少6个月，重要脏器受损明显或合并其他疾病者甚至稳定至少1年；(2)在妊娠前及妊娠期间均规律服用小剂量激素和羟氯喹治疗；(3)定期规律的在风湿科和妇产科医生随诊和密切监测疾病的变化，能够早期发现病情变化，从而早期干预；(4)对于有多次不良孕史和抗磷脂抗体阳性患者，采用小剂量阿司匹林、低分子肝素或者两者合用，妊娠成功率明显增加。
本研究中有2例胎儿出现心脏问题(Ⅲ°房室传导阻滞、心动过缓)，均与母体有抗SSA抗体阳性有关。有实验显示母体有抗SSA、抗SSB抗体者会通过胎盘传给胎儿，影响胎儿房室结和窦房结的正常功能，从而引起心脏传导阻滞。而先天性心脏传导阻滞(CHB)是NLS最严重的表现。有报道在妊娠期间使用羟氯喹可以降低NLS的心脏受累。而在本研究中应用羟氯喹后仍出现胎儿心脏传导异常2例，占6.7%，高于文献报道，可能由于研究例数少，不能看出羟氯喹是否有益，对于抗SSA抗体阳性患者在怀孕期间应密切监测胎心。如果既往有过胎儿心脏传导异常病史，需在孕期8～12周使用丙种球蛋白以降低CHB的发生率。
羟氯喹的不良反应有恶心呕吐、脱发、皮肤瘙痒和黏膜色素沉着、心律失常、视网膜黄斑病变及视野缺损病变，以后者最为严重，常导致不可逆损害，应用羟氯喹超过5～7年或累积剂量超过1 000 g眼部不良反应明显增加。本组患者均未出现明显不良反应，提示，羟氯喹对于SLE妊娠妇女及胎儿有良好的耐受性，并且无明显致畸作用。
