探讨首发精神分裂症患者血清叶酸、同型半胱氨酸水平及其与认知功能之间的关系。
选取2012年10月至2013年6月就诊于郑州大学第一附属医院的60例首发未用药精神分裂症患者(患者组)和同期的健康对照者(对照组)60名，采用电化学免疫发光法和循环酶法分别测定受试者血清叶酸和同型半胱氨酸水平，阳性和阴性症状量表(PANSS)评定患者组入组时精神症状，精神分裂症认知功能成套测验(MCCB)评估患者入组时的认知功能。
患者组血清叶酸水平[(4.1±1.9) ng/ml]低于对照组[(7.5±1.9) ng/ml](P<0.001)；同型半胱氨酸水平患者组[(27±9) μmol/L]高于对照组[(18±6)μmol/L](P＝0.006)；相关分析显示，患者组叶酸水平和同型半胱氨酸水平呈负相关(r＝–0.38，P＝0.002)，患者组血清叶酸水平与阴性症状呈负相关(r＝–0.25，P<0.05)，患者血清同型半胱氨酸水平与连线测验分呈正相关(r＝0.28)，与霍普金斯词语学习测验分、简易视觉记忆测验分、Stroop色词测验分和持续操作测验评分呈负相关(r＝–0.38，r＝–0.33，r＝–0.30，r＝–0.30，均P<0.05)。
首发精神分裂症患者血清叶酸水平降低，同型半胱氨酸水平升高，与患者精神症状和认知功能的损害程度存在一定相关性。
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精神分裂症是一种常见的重型精神疾病，症状包括阳性症状、阴性症状、情感症状及认知功能损害症状，病程常慢性迁延，给患者家庭及社会带来极大的负担。
叶酸在人体生长发育过程中起着重要的生物学作用，母孕期叶酸缺乏可导致胎儿大脑发育异常及神经递质系统受损等，增加了子代精神分裂症的发生风险。同型半胱氨酸(Hcy)通过促进神经细胞凋亡的神经毒性作用[1]以及其高水平造成的DNA甲基化异常作用[2]，参与精神分裂症的发病。有研究显示，精神分裂症患者存在血清叶酸和Hcy水平的异常[3]，高水平Hcy可导致甚至加重患者认知功能的损害[4]。但是关于精神分裂症的发生与血清叶酸和Hcy两者的相关关系目前结论不一，有关叶酸和Hcy对于首发精神分裂症临床症状及认知功能的研究报道目前也较少。本研究同时测定了首发精神分裂症患者及正常对照者血清叶酸及Hcy水平，并对患者进行了认知功能的评定，探讨精神分裂症患者血清叶酸及Hcy的水平改变及其与精神症状和认知功能之间的相互关系。
纳入2012年10月至2013年6月在郑州大学第一附属医院精神医学科门诊就诊及住院的首发未用药精神分裂症患者(患者组)60例，纳入同期本院医护人员、在校学生及来医院体检的健康志愿者60名。本研究中患者组和对照组均居住于河南，饮食结构基本相同。所有受试者均通过郑州大学第一附属医院伦理委员会的审核批准并知情同意。纳入标准：(1)符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)中精神分裂症诊断标准[5](PANSS≥60分)；(2)汉族，年龄18～45岁；(3)首次发病，未服用或注射任何长效及短效抗精神病药物；(4)患者父母或法定监护人对本研究知情同意。排除标准：(1)有其他精神疾病、神经系统疾病或心脑血管等重大疾病者；(2)贫血或者血液病患者；(3)妊娠期或哺乳期妇女；(4)有药物治疗史、药物或精神活性物质滥用史；(5)体型异常或饮食严重不规律者；(6)不同意参加本研究者。
所有入组的精神分裂症患者在入组当天即进行询问病史、体格检查及精神检查，完成一般资料收集及PANSS量表和认知功能的评定，治疗前空腹取血进行实验室检查。用PANSS评估患者的精神症状；精神分裂症认知功能成套测验(MCCB)评定患者的认知功能，包括：(1)信息处理速度评估––连线测验(TMT)；(2)词语学习评估––霍普金斯词语学习测验(HVLT)；(3)视觉学习评估––简易视觉记忆测验(BVMT)；(4)工作记忆评估––Stroop色词测验；(5)注意和警觉性评估––持续操作测验。量表由一名经验丰富并经过专门培训的精神科医师完成。
于入组的次日清晨7：00–8：00收集空腹肘静脉血，避免所测因子的生物节律变动影响。血液标本置于EDTA抗凝管中，在4 ℃下3 000 r/min离心10 min，分离上层血清，集中统一编号，置于–70 ℃保存用于测定叶酸和Hcy水平。采用电化学发光法(上海雅培)测定受试者血清叶酸水平(变异系数<10%)，采用循环酶法(浙江康特)测定血清Hcy水平(变异系数<6%)。叶酸和Hcy的测定均由同一位研究员一次性检测，该研究员对受试者情况一无所知。
所有数据均采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析，结果以
±s表示。连续变量数值的分布应用K-S单样本检验，两组的连续变量比较采用独立样本的t检验，分类变量采用χ2检验；血清叶酸与Hcy水平的相关性、叶酸及Hcy水平与阴性症状和认知功能之间的相关性采用Pearson's相关分析。所有统计分析均以双侧P<0.05表示差异有统计学意义。
表1显示了两组受试者的人口统计学和精神症状差异性结果，结果显示两组受试者在年龄、性别和吸烟史方面差异无统计学意义(P>0.05)。患者组起病年龄(22±7)岁，病程(8±11)个月，PANSS阳性症状分数(19.8±2.0)分，PANSS阴性症状分数(21.2±2.9)分，PANSS一般病理分数(39.5±2.9)分，PANSS总分(80.8±4.0)分。
样本人口统计学和临床症状
样本人口统计学和临床症状
| 组别 | 例数 | 年龄(岁， ±s) | 性别[例(%)] | 吸烟史[例(%)] | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 是 | 否 | |||
| 患者组 | 60 | 22±7 | 34(57) | 26(43) | 11(22) | 49(78) |
| 对照组 | 60 | 23±6 | 32(53) | 28(47) | 8(13) | 52(87) |
| t或χ2值 | –0.55 | 0.14 | 0.36 | |||
| P值 | 0.584 | 0.855 | 0.765 | |||
结果显示血清叶酸水平患者组(4.1±1.9) ng/ml低于对照组(7.5±1.9) ng/ml，差异有统计学意义(t＝–10.94，P<0.001)；血清Hcy水平患者组(27±9) μmol/L高于对照组(18±6) μmol/L，差异有统计学意义(t＝6.67，P<0.001)；分析结果显示，患者组血清叶酸水平与Hcy水平呈负相关，差异有统计学意义(r＝–0.38，P＝0.002)。
表2显示患者组血清叶酸水平与PANSS阴性分之间呈负相关(r＝–0.25)，差异有统计学意义(P<0.05)，与PANSS阳性分及一般病理分之间无明显相关；血清Hcy水平与连线测验分呈正相关(r＝0.28)，与霍普金斯词语学习测验分、简易视觉记忆测验分、Stroop色词测验分和持续操作测验评分呈负相关(r＝–0.38，r＝–0.33，r＝–0.30，r＝–0.30)，差异有统计学意义(P<0.05)。
患者组血清叶酸和Hcy水平与阴性症状和认知功能的相关性(n＝60)
患者组血清叶酸和Hcy水平与阴性症状和认知功能的相关性(n＝60)
| 指标 | 叶酸(ng/ml) | 同型半胱氨酸(μmol/L) | ||
|---|---|---|---|---|
| r值 | P值 | r值 | P值 | |
| PANSS阴性分 | –0.25 | 0.046 | 0.13 | 0.330 |
| 连线测验 | 0.13 | 0.327 | 0.28 | 0.029 |
| 霍普金斯词语学习测验 | –0.19 | 0.147 | –0.38 | 0.003 |
| 简易视觉记忆测验 | –0.17 | 0.196 | –0.33 | 0.010 |
| Stroop色词测验 | –0.01 | 0.931 | –0.30 | 0.022 |
| 持续操作测验 | –0.10 | 0.465 | –0.30 | 0.020 |
近年来，关于叶酸和Hcy水平变化与疾病相互关系的研究已成为临床和基础医学的研究热点之一[6]。为探讨首发未用药精神分裂症患者血清叶酸和Hcy的水平及其与精神症状和认知功能之间的关系，本研究测定了精神分裂症患者和正常对照者血清叶酸及Hcy水平，并对患者组进行了认知功能的评定，结果显示：血清叶酸水平患者组低于对照组，Hcy水平患者组高于对照组，两者呈负相关；患者组血清叶酸水平与阴性症状呈负相关，血清Hcy水平与连线测验分呈正相关，与霍普金斯词语学习测验分、简易视觉记忆测验分、Stroop色词测验分和持续操作测验评分呈负相关，提示精神分裂症患者存在叶酸及Hcy水平的异常，Hcy水平与患者认知功能障碍的严重程度呈正相关，表明叶酸和Hcy可能参与了精神分裂症的发病，Hcy升高可能是精神分裂症患者快感缺乏和社会功能下降的危险因素。
叶酸是机体细胞生长发育所必需的物质，各种原因导致叶酸缺乏可影响活细胞的生长发育，导致大脑神经系统发育异常。本研究结果显示患者组血清叶酸水平较正常对照组降低，但Haidemenos等[7]研究发现精神分裂症患者叶酸水平无明显变化，考虑可能由于样本选择或病程的不同，导致相关报道的不一致。本研究选择首发未服药、无器质性疾病的河南居民为研究对象，排除了地域、药物及疾病等混杂闲素的影响。另外结果显示，患者组血清叶酸水平与PANSS阴性症状分之间呈负相关，叶酸水平越低其阴性症状越严重，这与Roffman等[8]研究结果一致，同时Levine等[9]研究也表明补充叶酸可以改善患者部分阴性症状。精神分裂症阴性症状主要是精神功能与活动的减退，比如情感迟钝、退缩和不协调，表现被动以及淡漠的社会退缩，抽象思维困难，刻板思维以及缺乏主动性，这些症状的严重程度在很大程度上决定了患者能否独立生活、重新工作以及维持稳定的社会关系。叶酸有一碳单位传递体的作用，缺乏可导致脱氧胸苷酸、嘌呤核苷酸的合成及氨基酸的互变受阻，细胞内DNA合成减少，导致神经元细胞受损，加之叶酸缺乏可致中枢神经系统内甲基转移障碍，从而使患者产生被动淡漠、情感反应不协调等精神错乱症状。
Hcy是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸，代谢失衡能引起中枢神经系统生物胺类递质平衡的紊乱，影响脑的学习、记忆、思维能力活动等各项正常高级功能。本研究结果显示，患者组血清Hcy水平较正常对照组升高，与Kim等[10]的研究报道一致，提示精神分裂症患者存在血清Hcy代谢异常。Hcy升高后可通过抑制中枢多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)等神经递质的合成，影响前额叶皮质功能，参与精神分裂症的发病[11]，引起患者阴性症状和认知功能的损害。
精神分裂症认知功能损害主要强调"执行功能障碍"，包括：表示和维持目标、分配注意力资源、评价和检验能力以及利用这些技能去解决问题等方面的障碍，是最影响现实功能的症状。本研究结果显示患者Hcy水平与认知功能障碍的严重程度呈正相关，提示高水平Hcy可引起注意及执行功能的损害、瞬时及延迟记忆力下降、空间构象损害等广泛认知功能的障碍，水平越高患者认知功能障碍越严重，影响患者的预后。Hcy参与精神分裂症认知功能障碍发生发展的作用机制尚不明确，目前研究认为可能与以下机制有关：(1)高水平的Hcy被转化成高水平的同型胱氨酸，使β淀粉样蛋白变性增强，促进谷氨酸的神经细胞毒性作用，损伤神经元，导致海马神经元凋亡，造成患者海马体积的萎缩[12]，引起患者学习、记忆及认知功能的下降，Garcia等[13]研究也表明，Hcy水平升高与患者低Stroop试验分和海马体积的减小有关；(2)高水平Hcy妨碍神经元的DNA修复功能，干扰神经递质合成和磷脂甲基化，导致细胞内S-腺苷高半胱氨酸水平增高，脑组织中甲基化过程减慢，影响递质传导，导致神经元变性及认知损害[14]；(3)精神分裂症处于炎性活化状态[15]，高水平Hcy可改变患者脑内许多炎性细胞因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α[16]及NF-κB[17]的活性水平，这些细胞因子活性水平的改变均可在一定程度上导致患者认知功能的改变。
叶酸是Hcy代谢过程中重要的辅助因子，缺乏可使Hcy再生成蛋氨酸障碍，引起血清Hcy水平升高，导致心脑血管疾病的发生和神经精神系统功能的紊乱。国外学者Feng[18]研究发现补充叶酸可降低血清Hcy水平，对精神分裂症患者的预防和治疗可能有一定帮助。本研究结果也显示患者血清叶酸和Hcy水平呈负相关。叶酸能降低Hcy水平，具有抗氧化应激作用及改善血管内皮功能，发达国家已经十分重视补充叶酸来预防脑血管事件及精神疾病的发生，人体内不能自行合成叶酸，需要从食物中摄取，某些欧美国家，叶酸已被添加到13种常用饮食谷类食物中。
本研究发现精神分裂症患者存在血清叶酸和Hcy水平异常，进一步补充了精神分裂症的"神经递质代谢异常假说"和"神经发育障碍假说"，对今后的研究有重要的指导意义。但本研究仍存在不足之处，如样本量相对较小、样本选择相对局限等，在今后的研究中需完善不足，进一步探讨补充叶酸后精神分裂症患者情感迟钝、退缩和不协调等的改善情况，为精神分裂症的辅助治疗提供理论依据。
