探讨抗凝和(或)抗血小板药物治疗时并发消化系统损伤(包括消化道出血等)的相关因素及临床特点。
回顾性分析武汉大学人民医院2010年1月1日至2013年12月1日收治的1 443例行抗凝和(或)抗血小板治疗的住院患者的病例特点。观察人口统计学资料、临床特点、治疗与转归情况等，χ2检验比较组间差异。
(1)人口统计学资料：1 443例患者总住院5～27 d，以男性(880例，61.0%)、中老年患者(1 240例，85.9%)居多，平均年龄(62±6)岁。1 138例(78.9%)患者职业为农民、工人或无具体职业者。(2)临床特点：抗凝和(或)抗血小板治疗前，既往有无消化系统疾病史本次住院抗凝和(或)抗血小板治疗后新发活动性消化系统损伤的差异有统计学意义[16.0%(41/256)比15.9%(189/1 187)，P＝0.01]。抗凝和(或)抗血小板治疗同时，有无预防性使用质子泵抑制剂(PPI)短期内并发消化系统损伤(包括消化道出血等)的差异无统计学意义[13.9%(74/533)比17.1%(156/910)，P＝2.67]。抗凝和(或)抗血小板治疗后，幽门螺杆菌阳性者中并发消化道出血患者比例较高(66.3%，57/86)；并发消化性溃疡和(或)消化性溃疡并出血者185例(12.8%，185/1 443；其中十二指肠球部溃疡34例、胃溃疡75例、十二指肠球部溃疡并出血41例、胃溃疡并出血32例、恒径动脉破裂出血3例)，中或重度糜烂性胃炎40例(2.8%，糜烂灶3处以上)，急性胃黏膜病变5例(0.3%)。(3)治疗与转归：76例(5.3%)并发消化道出血；42例(2.9%)行内镜下止血治疗，有效止血(止血治疗后内镜下未见活动性出血情况)40例，手术治疗(胃黏膜修补术及胃大部切除术)2例。死亡97例(6.7%)，其中并发消化道出血死亡者61例(62.9%，61/97)，余均治愈或好转出院。联用三抗(阿司匹林＋氯吡格雷＋华法林)治疗组，联用双抗(阿司匹林＋氯吡格雷)治疗组与单独使用阿司匹林组及单独使用华法林组短期(<27 d)病死率差异无统计学意义(P＝2.29)。
对受教育程度不高者(如农民、工人等)，应耐心告知抗凝和(或)抗血小板药物的具体服用方法，密切随诊。老年、男性、既往消化系统疾病史及幽门螺杆菌感染是抗凝和(或)抗血小板药物治疗并发消化系统损伤(包括消化道出血等)的相关危险因素。预防抗凝和(或)抗血小板药物所致消化道损伤，常规剂量PPI的保护作用短期并不显著。患者短期(<27 d)病死率与抗凝和(或)抗血小板药物剂量及种类无关。
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抗凝血药物是指通过影响凝血因子的功能，来阻止血液凝固过程的药物[1]。抗血小板药物是指抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物[1]。国外相关统计数据提示，仅美国每年就有超过600万患者因防治血栓栓塞形成(包括心房纤颤、心脏瓣膜置换术后、冠心病介入治疗术后等)行抗凝及抗血小板治疗[2]。我国虽尚无精确人口统计学数据，但随着近年来国人生活水平提高，生活环境及生活习惯改变，肥胖人口增多，人口老龄化趋势明显，以至多种心脑血管疾病(如急性冠脉综合征、心房纤颤、缺血性卒中等)发病率呈现逐年上升态势[3]。抗凝及抗血小板治疗作为这一领域治疗的重要内容，临床应用日益广泛。在为患者带来防止血栓形成及减少心血管事件等显著受益的同时，不可避免地增加了一系列不良反应风险。其中，最为显著的不良反应便是引起不同程度的消化系统损伤和(或)消化道出血[4]。因此，在进行抗凝及抗血小板治疗之前及治疗过程中，对抗凝及抗血小板药物引起消化系统损伤风险的评估尤为重要。现通过回顾性分析，对近3年接受抗凝和(或)抗血小板药物治疗的住院患者的病例特点进行探讨，旨在进一步阐述抗凝及抗血小板药物治疗引起消化系统损伤的临床特点及相关因素，为临床工作提供理论支持。
选取武汉大学人民医院2010年1月1日至2013年12月1日住院并首次接受抗凝和(或)抗血小板药物治疗(包括华法林、阿司匹林、氯吡格雷等)的患者共1 443例，为减少干扰因素(包括心脑血管疾病及应激状态对胃肠道黏膜的影响)，所有入组患者本次入院前6个月内行胃镜检查(门诊或住院)未见活动期溃疡、胃黏膜中或重度糜烂或出血情况等。住院天数5～27 d。其中心血管内科918例(冠状动脉粥样硬化性心脏病410例、急性冠脉综合征298例、心房纤颤210例)，神经内科480例(主要诊断为缺血性卒中)，心血管外科45例(风湿性心瓣膜病31例、先天性心瓣膜病14例)。
根据病历记录内容回顾性分析抗凝和(或)抗血小板治疗引起消化系统损伤的临床特点及药物间相关性，对所有入组病例观察以下指标：(1)人口统计学资料：患者的性别、年龄、职业等；(2)临床特点：主要包括主诉、既往史、辅助检查，并对服用抗凝和(或)抗血小板药物后出现消化系统异常(诉非特异性消化道症状或粪便潜血试验阳性)者进行胃镜检查的结果；(3)治疗与转归：除各专科手术治疗及介入治疗外，患者依具体情况分别接受三抗治疗(阿司匹林75 mg/d＋氯吡格雷75 mg/d＋华法林初始3.0 mg/d)，双抗治疗(阿司匹林100 mg/d＋氯吡格雷75 mg/d)，单独使用阿司匹林(100 mg/d)以及单独使用华法林(初始3 mg/d，国际标准化比值维持2.0～2.5)。对于抗凝和(或)抗血小板治疗后并发消化系统损伤者(内镜提示活动期消化性溃疡、中或重度糜烂性胃炎及急性胃黏膜病变)给予奥美拉唑及泮托拉唑治疗。内镜提示消化道出血者即刻行内镜下止血治疗，因内科治疗无效者行手术治疗。另外，对于有消化系统症状但内镜检查仅提示浅表性胃炎(伴或不伴轻度糜烂)者，预防性给予泮托拉唑(40 mg/d)或埃索美拉唑(20 mg/d)或铝碳酸镁(3 g/d)口服。全部入组患者未进行其他易致消化道损伤的治疗。观察各组患者行抗凝和(或)抗血小板治疗后的短期(<27 d)预后情况。
所有数据分析采用SPSS 17.0软件，符合正态分布的计量资料用
±s表示，计数资料用例(%)表示，组间率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
男880例、女563例，男女比为1.56∶1。年龄：37～83岁(45岁及以上者1 240例占85.9%)，平均年龄(62±6)岁。职业(退休患者以退休前从事职业为准)：农民494例(34.2%)，工人390例(27.0%)，公司职员130例(9.0%)，教师113例(7.9%)，公务员62例(4.3%)，无相关记录者254例(17.6%)。1 138例(78.9%)患者职业为农民、工人或无具体职业者。
(1)主诉：多为各专科疾病相关的常见临床症状，缺乏相对特异性。其中，胸闷、胸痛者541例(37.5%)，心慌者308例(21.4%)，头昏、头痛者290例(20.1%)，肢体乏力者140例(9.7%)，突发晕厥者51例(3.5%)，腹痛者45例(3.1%)，无特殊不适既常规体检者68例(4.7%)。(2)既往史：少数患者合并既往多系统疾病史，以单一疾病进行统计包括：高血压和(或)高血脂和(或)糖尿病702例，心房纤颤297例，颈椎病186例，卒中64例，风湿性心脏病31例，先天性心脏病14例，慢性阻塞性肺疾病6例。既往有消化系统疾病史者256例(17.7%)，其中"胃病"174例，症状主要为反酸、嗳气、早饱、上腹不适等，既往胃镜检查仅提示浅表性胃炎伴或不伴轻度糜烂；消化性溃疡72例，既往胃镜检查提示活动期溃疡A1～H2，经治疗后，本次入院前6个月内复查胃镜提示瘢痕期溃疡S1～S2；胃大部切除术后残胃–吻合口炎10例。有消化系统疾病史患者中41(16.0%，41/256)在本次住院行抗凝和(或)抗血小板治疗后出现新发活动性消化系统损伤(包括消化道出血、活动期消化性溃疡、中或重度胃黏膜糜烂等)，占抗凝和(或)抗血小板治疗后并发消化系统损伤者的17.8%(41/230)。
(1)冠状动脉造影检查阳性者398例，阴性159例；冠状动脉CT血管造影(CTA)阳性者93例，阴性者58例；心电图提示心律失常249例，心脏彩超提示心脏瓣膜病变者45例；C13或C14尿素呼气试验提示幽门螺杆菌阳性86例(＋～＋＋＋＋；6.0%)，阴性170例；行抗凝和(或)抗血小板治疗后，57例(66.3%)幽门螺杆菌阳性患者并发消化道出血。(2)给予抗凝和(或)抗血小板药物治疗4～14 d后，对出现恶心、上腹不适、腹痛、乏力、黑便、粪便潜血阳性等症状患者共400例行电子胃镜检查，结果提示：浅表性胃炎160例，胃大部切除术后残胃–吻合口炎10例；消化性溃疡或消化性溃疡并出血185例(12.8%，其中十二指肠球部溃疡34例，胃溃疡75例，十二指肠球部溃疡并出血41例，胃溃疡并出血32例，恒径动脉破裂出血3例)，糜烂性胃炎40例(2.8%，中或重度糜烂、糜烂灶3处以上)，急性胃黏膜病变5例(0.3%)。
(1)专科手术或介入治疗：经皮冠状动脉介入治疗(PCI)者491例，房颤射频消融术145例，心脏瓣膜置换术者45例。(2)抗凝和(或)抗血小板药物治疗：给予患者华法林片＋阿司匹林片＋氯吡格雷片口服260例(18.0%)，阿司匹林片＋氯吡格雷片口服822例(57.0%)，单用阿司匹林片口服112例(7.8%)，单用华法林片口服249例(17.2%)。
(1)并发消化系统损伤(包括胃黏膜损伤、消化道出血)者共230例(15.9%)，其中胃黏膜损伤(包括活动期消化性溃疡、中或重度糜烂性胃炎及急性胃黏膜病变)者155例(10.7%)，治疗给予国产泮托拉唑注射液静脉滴注110例，国产奥美拉唑注射液静脉滴注45例；并发消化道出血者76例(5.3%)，行内镜下止血治疗42例(有效止血40例，即内镜下止血治疗后未见活动性出血情况；包括内镜下局部药物喷洒止血、电凝止血、注射去甲肾上腺素止血、止血夹止血等)，因内科治疗无效行手术止血治疗(胃黏膜修补术及胃大部切除术)2例，内镜及手术止血后全部给予进口奥美拉唑注射液＋生长抑素注射液静脉滴注；内镜提示浅表性胃炎者160例，预防性给予国产泮托拉唑片口服96例(6.7%)，进口埃索美拉唑片口服51例(3.5%)，铝碳酸镁片口服13例(0.9%)。(2)386例未诉消化道不适者亦给予质子泵抑制剂(PPI)口服以预防胃黏膜损伤。其中PPI组533例，并发消化系统损伤(包括消化道出血等)共74例(13.9%)，未预防性使用PPI组910例，并发消化系统损伤共156例(17.1%)，两组差异无统计学意义(P＝2.67)。(3)单就患者职业考虑，农民、工人及无具体记录者中并发消化系统损伤者196例，占全部并发消化系统损伤者的85.2%(196/230)。(4)单就既往史看，既往有消化系统疾病史者共256例，并发消化系统损伤者41例(16.0%)，无消化系统病史者共1 187例，并发消化系统损伤者189例(15.9%)，两组患者比较，差异有统计学意义(P＝0.01)。
死亡97例(6.7%)，其中并发消化道出血死亡者61例，死因为多器官功能衰竭56例、呼吸心跳骤停31例、肺栓塞10例；余患者均治愈或好转出院。三抗(阿司匹林＋氯吡格雷＋华法林)治疗组死亡18例(6.9%，18/260)，双抗(阿司匹林＋氯吡格雷)治疗组死亡58例(7.1%，58/822)，单独使用阿司匹林组死亡10例(8.9%，10/112)，单独使用华法林组死亡11例(4.4%，11/249)，4组病死率差异无统计学意义(P＝3.14)。
随着国人生活水平提高及生活习惯改变，心脑血管疾病发病率呈明显上升趋势，且许多心脑血管疾病发病日趋年轻化[5]。循证医学证实，抗凝药物和(或)抗血小板药物可使高血栓栓塞风险患者显著受益[6]。不可避免的是随之而来的消化系统损伤(包括消化道出血)风险大大增高。因此，明确抗凝/抗血小板药物引起消化系统损伤的相关因素及临床特点，使用时充分权衡利弊，个体化预防与治疗，具有重要临床意义。
人口统计学资料中，男性患者所占比例较高(1.56∶1)，与相关疾病(冠状动脉粥样硬化性心脏病、急性冠脉综合征、缺血性卒中等)发病率男性高于女性有关[7]。中老年患者较多，提示因老年患者基础性疾病多，且胃肠道黏膜腺体萎缩，血流量减少，抗凝/抗血小板治疗时更易出现消化系统并发症(糜烂、溃疡、出血等)[8]。应当注意，年龄最小者仅37岁，提示伴随心脑血管疾病流行病学变化，抗凝和(或)抗血小板药物的使用呈现年轻化趋势。因此，对具有消化道损伤表现(包括腹痛、呕血、黑便、粪便潜血试验阳性等)的中青年患者，应详细询问既往及当前有无服用抗凝和(或)抗血小板药物，避免主观臆断。本组资料中多数患者(78.9%)职业为农民、工人或并无具体记录(受教育程度不高)，其占消化系统损伤及消化道出血者比例较高(85.2%)。考虑到心脑血管疾病需长期严格按剂量服用抗凝/抗血小板药物并适时调整，治疗前应耐心告知患者具体服用方法及可能引起消化系统损伤的相关症状，尤其对老年患者及受教育程度不高者，密切随访，以期提高患者依从性，防止和减少消化道损伤的发生[9]。
本组资料主诉与各专科疾病的典型临床症状相关。少数患者(45例，3.1%)以腹痛为主诉，应与不典型心绞痛症状(老年患者对心绞痛描述不清，常自述为定位模糊的胸腹痛)鉴别[10]。部分患者(68例，4.7%)无特殊不适行常规体检，可见国人的健康意识正逐步提高，但所占比例仍然偏低。定期体检对疾病的早期发现、早期诊断、早期治疗具有重要意义，应普及推广。
既往史方面，多数患者具有血栓栓塞性疾病发病的危险因素或相关疾病史(如高血压、高血脂、糖尿病、心律失常等)[11]。既往有消化系统病史组与无消化系统病史组比较，行抗凝/抗血小板治疗后并发消化系统损伤的比例差异有统计学意义，与文献报道一致[12]。虽然本组资料患者年龄偏高，基础疾病多，体质较差，可能成为干扰因素，但消化道损伤史，可破坏胃肠道黏膜正常新陈代谢，使抗凝/抗血小板药物更易引起新发或复发的胃黏膜损伤。因此不难推断，既往消化系统疾病史(无论是否已临床治愈)，是服用抗凝/抗血小板药物治疗时并发消化道损伤的相关危险因素。
辅助检查方面，对既往有胃病史者增加了尿素呼气试验(UBT)以检查有无幽门螺杆菌感染。幽门螺杆菌阳性在既往消化系统病史者中所占比例不高(33.6%)，与部分患者已行根除幽门螺杆菌治疗有关。然而，行抗凝和(或)抗血小板治疗后，幽门螺杆菌阳性者中并发消化道出血者比例较高(66.2%)。有文献报道，对于抗血小板治疗且有消化性溃疡出血史的患者，根除幽门螺杆菌可以显著减少再出血事件发生[13]。因此，幽门螺杆菌阳性患者尤其既往有消化性溃疡或溃疡并出血史者行抗凝和(或)抗血小板治疗前应当根除幽门螺杆菌。
行抗凝和(或)抗血小板药物治疗后，并发消化系统损伤者症状无特异性，消化系统损伤发生率(15.9%)不及文献报道高；有文献报道抗凝和(或)抗血小板治疗期间并发消化道出血率可高达30%以上[14]。可能与以下因素有关：(1)病例观察时间较短，自服用抗凝和(或)抗血小板药物后3 d起至27 d止；(2)患者入院时无活动性消化系统疾病；(3)部分患者在抗凝和(或)抗血小板治疗时同步给予了PPI或胃黏膜保护剂；(4)可能存在少数患者已出现消化系统损伤，但因老年人痛阈较高致消化道症状不明显或因基础疾病严重而未能行胃镜检查(为排除此类患者假阴性干扰因素，是否应常规进行消化系钡餐筛查仍存在争议)。本组抗凝和(或)抗血小板治疗同时预防性使用PPI组与否并发消化系统损伤(包括消化道出血等)的比例差异无统计学意义，提示预先使用PPI短期内并未有效降低消化系统并发症的发生，可能与以下因素有关：(1)入组病例观察时间较短；(2)老年患者胃肠道腺体萎缩，痛阈较高可能已并发消化系统损伤但无腹部症状且未行胃镜检查；(3)较强胃黏膜损害因素[抗凝和(或)抗血小板药物]作用下，PPI短期保护作用并不显著；(4)抗血小板药物作用机制(不仅局部作用破坏胃黏膜屏障，还可通过吸收后全身作用，抑制环氧合酶COX–1及COX–2的活性，导致前列腺素合成减少，使胃黏膜血流减少，黏液或碳酸氢盐屏障合成障碍[15])。有文献报道，研究进行双抗治疗(阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗)的患者，分为同时接受PPI治疗和不接受PPI治疗组，两组间比较上消化道出血率差异无统计学意义[16]。因此，服用何种剂量的PPI及使用何种给药方式以达到有效防止消化系统并发症的目的，仍有待进一步临床研究。
消化道出血是抗凝和(或)抗血小板治疗后并发严重消化系统损伤的表现之一。本组资料中，胃镜下见活动性出血灶者多数及时有效的接受内镜下止血治疗(95.2%)。与其他病因所致消化道出血相同，尽早评估内镜探查风险，及时行内镜检查及内镜下治疗，可明显降低再出血率[17]。并发消化道出血患者在死亡患者中所占比例较高(62.9%)，与文献报道急性冠脉综合征患者抗凝和(或)抗血小板治疗时若并发消化道出血，则死亡风险高一致[18]，与患者高龄、既往基础疾病多、消化道出血致失血性休克或诱发多器官功能衰竭、出血后停用抗凝和(或)抗血小板药物时间过长致PCI术后心肌再缺血及支架内血栓形成、肺栓塞等因素有关。因停药时间与心血管风险事件相关，消化道出血稳定控制后，应尽早恢复抗凝和(或)抗血小板治疗[19]；对其停用时间仍存在争议，有文献建议至少停用3 d，待溃疡愈合、出血停止或出血情况稳定后重新开始用药[20]。然而再次用药后再出血风险增高，如何个体化评估停药时间与再次用药剂量等问题，尚待进一步临床研究。另外，联用不同组合抗凝和(或)抗血小板药物组对比，短期(<27 d)预后差异无统计学意义。国外研究报道，长期服用剂量100～200 mg阿司匹林总出血事件的发生率，反而大于长期服用超过200 mg剂量组[21]；即使长期仅使用小剂量抗血小板药物，其所致消化道出血的发生率及患者病死率并不能明显降低[22]。我国对阿司匹林抗血小板治疗安全有效的长期使用剂量仍存在争议(有学者提出75～100 mg)，是否有更好的能够同时提高抗栓效果及降低出血风险的药物[23]，高血栓栓塞风险患者长期(数月至数年)用药推荐剂量、远期并发症及转归的准确数据等，尚待前瞻性研究。
综上所述，对任何年龄具有消化道损伤表现的患者，均应详细询问既往及当前有无抗凝和(或)抗血小板药物服用史，避免主观臆断。对患者尤其可能受教育程度不高者应耐心细致告知抗凝和(或)抗血小板药物的具体服用方法，密切随访。高龄、既往有消化系统疾病史、幽门螺旋杆菌阳性等可能是抗凝和(或)抗血小板治疗并发消化系统损伤的危险因素。抗凝和(或)抗血小板药物治疗后并发消化系统损伤的症状相对无特异性。抗凝和(或)抗血小板治疗同时给予常规剂量PPI，短期内消化道保护作用并不明显。对于并发消化道损伤尤其消化道出血者，在充分评估风险后应尽早行消化内镜探查及内镜下治疗，利于有效止血及改善预后。对高血栓栓塞风险者，有效止血后尽早恢复抗凝和(或)抗血小板治疗，可明显降低患者的近期病死率。另外，抗凝和(或)抗血小板治疗患者的短期病死率与抗凝药物剂量及种类的关系尚待明确。抗凝和(或)抗血小板治疗的长期(数月至数年)推荐剂量、并发症及转归的准确数据，尚待多中心大规模前瞻性临床研究明确。
