观察口服普萘洛尔治疗不同类型婴幼儿血管瘤的临床效果，并探讨其适应证。
回顾性分析2008年10月至2013年6月已完成口服普萘洛尔治疗并随访满6个月的血管瘤患儿共1 080例的临床资料，其中男338例，女742例。根据病变表现分为5型：小血管扩张型58例，丘疹型424例，肥厚型106例，深部型176例，混合型316例。均接受口服普萘洛尔治疗，剂量为1.0～1.5 mg/kg顿服(年龄≤2.5个月患儿1.0 mg/kg，>2.5个月患儿1.5 mg/kg)1次/d，住院治疗1周后出院连续服药，动态观察和记录血管瘤大小、质地、颜色变化，观察并随时处理治疗过程中出现的不良反应。服药1年或服药未满1年但瘤体已经完全消退时停药。按4级评分法对近期疗效进行评价。
服药后5型瘤体开始出现变化时间分别为：小血管扩张型8.0(3.7，16.2) h、丘疹型6.5(4.1，14.3) h、肥厚型后7.0(5.5，12.7) h、深部型7.5(3.8，11.3) h、混合型6.5(4.2，13.4) h，差异无统计学意义(χ2 ＝1.738，P>0.05)。随访6个月～2.5年，远期疗效评定为Ⅳ级(优)者378例(35.00%)，Ⅲ级(好)574例(53.15%)，Ⅱ级(中)120例(11.11%)，Ⅰ级(差)8例(0.74%)。深部型疗效Ⅳ级者占59.09%(104/176)，混合型和丘疹型疗效Ⅳ级者分别占51.26%(162/316)和26.41%(112/424)。
口服普萘洛尔治疗深部型、混合型和丘疹型血管瘤临床效果好，而治疗小血管扩张型和肥厚型血管瘤效果欠佳。
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自2008年法国Léauté–Labrèze等[1,2]首次报道应用口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤以来，国内外学者在其疗效和不良反应方面进行了较多的研究[3,4]。山东省临沂市肿瘤医院省级血管瘤特色专科和山东省临沂经济技术开发区人民医院肿瘤科2008年10月至2013年6月应用口服普萘洛尔治疗血管瘤患儿1 080例并完成6个月以上随访，现报道如下。
1 080例患儿中男338例，女742例，男∶女为1∶2.2；年龄1～13个月，中位年龄4.5个月；血管瘤出现部位：头皮110例，面颈部598例，躯干152例，会阴部68例，上肢80例，下肢72例，其中累及2个以上解剖部位者146例；合并溃疡102例；血管瘤大小为1.5 cm × 2.0 cm～10.0 cm×32.0 cm。
本治疗方案经医院伦理委员会批准，治疗前家长均签署知情同意书。
治疗禁忌证：急性气管炎、肺炎、窦性心动过缓、Ⅱ度以上房室传导阻滞、急性心力衰竭、甲状腺功能低下。有哮喘家族史或治疗前曾经有喘息发作史患儿。
大多数患儿根据病史和临床查体做出临床诊断，深部病变者必要时结合局部彩色超声检查协助诊断。分类标准借鉴目前国内外常用的血管瘤分类方法[5]：位于乳突状真皮层和(或)网状真皮层的血管瘤为表浅血管瘤；位于皮下组织的血管瘤为深部血管瘤，两种病变并存为混合型血管瘤。根据病变表现不同将表浅血管瘤进一步分为3型：小血管扩张型(病变外观以细小血管扩张为主，彩色超声示瘤体位于皮肤层，瘤体表面可探及细小血管扩张)58例；丘疹型(色泽红，呈散在点片状丘疹样分布，边界清楚，质地软，彩色超声示：彩超示瘤体位于皮肤层，未探及血管扩张)424例；肥厚型(病变肥厚隆起，暗红色，质地韧，彩超示病变较厚、明显突出皮肤表面，血供丰富)106例，另外深部型176例，混合型316例。
早期46例患儿只查了血常规、心电图和心脏彩色超声，其余患儿常规检查包括：血常规、肝功能、肾功能、血糖、甲状腺功能、心电图和心脏彩超。深部型和混合型血管瘤患儿122例接受瘤体局部彩色超声检查。
年龄≤2.5个月患儿1.0 mg/kg，>2.5个月患儿1.5 mg/kg，1次/d。服药后注意观察患儿有无口唇发绀，记录出现血管瘤出现颜色或体积变化距第一次服药的时间。住院观察7～10 d，观察不良反应，并随时对症处理。出院后由家属负责每天用药，每2个月复查1次，观察、测量血管瘤大小、质地和颜色变化，拍照记录；复查血常规、血生化(肝、肾功能及血糖、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、促甲状腺激素)。服药时间已达1年或未满1年但瘤体已经完全消退者停药。
停药后采用Achauer等[6]分级标准进行评价：Ⅰ级(差)：瘤体缩小0～≤25%，Ⅱ级(中)：瘤体缩小>25%～≤50%，Ⅲ级(好)：瘤体缩小>50%～≤75%，Ⅳ级(优)：瘤体缩小>75%。
停药后继续随访，前两次随访时间为每3个月1次，之后改为每6个月随访1次，观察、测量血管瘤大小、质地和颜色变化，拍照记录。
采用SPSS 13.0统计学软件，正态分布的计量资料用
±s表示，方差分析进行组间比较。非正态分布的计量资料用M(Q1，Q3)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用例(%)表示，组间比较用秩和检验，各组疗效评定为Ⅳ级的率的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
不同分型患儿服药后24 h内均出现不同程度瘤体变化，包括瘤体表面红色变暗、出现皮肤皱褶、瘤体张力减小和体积缩小(图1)。服药后开始出现瘤体变化的时间分别为：小血管扩张型8.0(3.7，16.2) h，丘疹型6.5(4.1，14.3) h，肥厚型7.0(5.5，12.7) h，深部型7.5(3.8，11.3) h，混合型6.5(4.2，13.4) h，差异无统计学意义(χ2 ＝1.738，P>0.05)。
本组中562例(52.04%)服药后(50±11) h出现腹泻，对症处理后均消失；121例(11.20%)服药后(27±7) h出现睡眠夜间哭闹；56例(5.19%)服药后(34±9) h出现睡眠增多。未见低血糖、肝肾功能损害及甲状腺功能异常病例。
随访6个月～2.5年，治疗结束且随访满6个月后进行远期疗效评价。远期疗效评定为Ⅳ级(优)378例(35.00%)，Ⅲ级(好)574例(53.15%)，Ⅱ级(中)120例(11.11%)，Ⅰ级(差)8例(0.74%)。经秩和检验，5型患儿远期治疗效果差异有统计学意义(H＝779.215，P<0.05)；深部型疗效最佳，混合型和丘疹型次之，小血管扩张型和肥厚型均无疗效Ⅳ级者(表1)。
不同分型血管瘤患儿远期治疗效果[例(%)]
不同分型血管瘤患儿远期治疗效果[例(%)]
| 分型 | 例数 | Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅳ级 |
|---|---|---|---|---|---|
| 血管扩张型 | 58 | 2(3.45) | 20(34.48) | 36(62.07) | 0(0)abc |
| 丘疹型 | 424 | 0(0) | 2(0.47) | 310(73.10) | 112(26.41) |
| 肥厚型 | 106 | 6(5.67) | 98(92.45) | 2(1.88) | 0(0)abc |
| 深部型 | 176 | 0(0) | 0(0) | 72(40.91) | 104(59.09)a |
| 混合型 | 316 | 0(0) | 0(0) | 154(48.74) | 162(51.26)a |
| 合计 | 1 080 | 8(0.74) | 120(11.11) | 574(53.15) | 378(35.00) |
注：与丘疹型比较，aP<0.05；与深部型比较，bP<0.05；与混合型比较，cP<0.05
婴儿期血管瘤是在新生儿的发生率为1.1%～2.6%，通常在出生后出现，一般在出生后第1～2个月和第4～5个月快速生长，9个月后每年以10%的速度缓慢消退，直至完全或不完全消退，消退的瘤体组织代之以脂肪和纤维成分，瘤体表面皮肤常会松弛或瘢痕形成[6]。部分病例在增殖期发展迅速，并发感染、溃疡、出血、血小板减少[5,7]，继发畸形，引起功能障碍导致视力障碍和呼吸道阻塞等[8,9]。血管瘤常发生于面颈部，以颌面部多见，严重影响面部外观，学龄前期未干预治疗常导致患儿承受巨大的心理、社会压力。因此，目前提倡对婴幼儿血管瘤积极干预治疗。治疗上尚无针对性强的措施，常用的治疗方法有药物治疗、激光治疗和手术治疗等[10]。上述治疗均有不同程度的不良反应，临床应用受到限制。因此临床上亟待寻找一种疗效确切、不良反应小的治疗方法。
Lawley等[3]建议>3个月龄的住院婴儿，口服普萘洛尔治疗起始剂量为每次0.17 mg/kg，3次/d，2次用药后，用药剂量可加倍，每次0.33 mg/kg，直至达到每次0.67 mg/kg(2 mg/kg，1次/d)。然后持续以2 mg/kg，1次/d的剂量治疗，可以不再密切监测生命体征和血糖，直至停药；<3个月龄的婴儿发生低血糖的风险大，应该尽量不用普萘洛尔，即使要用的话，剂量升级应该减慢。本组服药剂量为1.0～1.5 mg/kg，1次/d顿服，临床观察具有疗效确切、给药方便和安全性高的特点。
随着普萘洛尔的应用，对其不良反应的发现也相应增多。该药可引起心动过缓、不同程度的房室传导阻滞、低血压、心源性休克，患有充血性心力衰竭、房室传导阻滞或心动过缓疾病者禁忌使用。该药还可引起支气管痉挛、哮喘及肺水肿，哮喘和阻塞性肺气肿患者也禁忌使用。其他不良反应还有：低血糖、高血钾、甲状腺功能减退，头痛、眩晕、疲倦、耳鸣、视力减弱、感觉异常以及恶心、腹泻、腹部不适、便秘或腹胀等。这些症状大多为一过性，且表现轻微，一般在1周内消失，不影响治疗。本组病例并发症发生率较低且不良反应轻微，考虑可能与用药剂量小有关。
国内外关于服药剂量、方法及治疗不良反应的报道较多[11,12,13]，尚未见关于临床分型和临床疗效关系的系统研究。刘学键等[14]发现口服普萘洛尔治疗婴幼儿腮腺血管瘤疗效甚佳。我们在临床实践中发现：血管瘤分型和疗效关系密切，大多数深部型血管瘤病例远期治疗效果较好，尤其是当瘤体位于腮腺深部时，停药时大多数病例瘤体可完全消失。表浅型血管瘤远期治疗效果差异很大，部分病例治疗不到半年可完全消退或少量残留，而部分病例口服1年后瘤体仍然未见明显消退倾向。
为了更好地阐述病变类型和临床疗效的关系，本组在Waner和Suen[5]提出的血管瘤分类方法基础上，根据病变表现不同将血管瘤进一步分为小血管扩张型，丘疹型，肥厚型，深部型，混合型，这几种分型之间短期疗效差异无统计学意义，服药后5～7 d内瘤体变化最显著。经秩和检验，不同分型患儿远期疗效差异有统计学意义。远期疗效以深部型最佳，其次为混合型和丘疹型。因此，对深部型、混合型和丘疹型患儿，建议口服普萘洛尔作为首选一线药物，小血管扩张型首选激光治疗或噻吗洛尔滴眼液局部外用治疗[15]，肥厚型建议配合局部平阳霉素注射治疗。
