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患者女，39岁，因右耳流脓2个月，发热、脓痰、皮下脓肿1个月于2013年5月入北京协和医院。2个月前右耳流脓、耳后胀痛、听力下降。1个月前发热，最高体温40 ℃，伴咳嗽，黄脓痰，偶痰中带血；出现皮下多发脓肿，累双侧乳房、右颌下、右腋下、右上臂、左腹壁等部位，破溃后流出红黄色脓液，恶臭。就诊于当地医院，检查示血常规：白细胞15.8×109/L，中性粒细胞80.9%，血红蛋白109 g/L，血小板537×109/L；红细胞沉降率(ESR) 75 mm/1 h；C反应蛋白(CRP)341 mg/L；胸部CT示双肺多发脓肿；头颅CT：双侧上颌窦、筛窦炎；结核抗体、脓液及痰培养阴性；右乳脓肿活检：乳腺脓肿伴肉芽肿形成；予哌拉西林/他唑巴坦等抗感染疗效不佳，为进一步诊治入北京协和医院。病来精神、饮食、睡眠差，体重下降10 kg。既往体健，曾饲养家禽。月经婚育、家族史无殊。体格检查：体温40 ℃，心率128次/min，血压130/80 mmHg(1 mmHg ＝0.133 kPa)，血氧饱和度自然状态下92%，多发皮下脓肿破溃(图1)，脓液流出，鼻梁背侧压痛明显，双肺呼吸音粗，心、腹部无特殊，双下肢无凹陷性水肿。实验室检查：血常规：白细胞11.73×109/L，血红蛋白96 g/L，血小板453×109/L；肝肾功：丙氨酸转氨酶462 U/L，白蛋白21 g/L，乳酸脱氢酶275 U/L；尿红细胞47.7/μl，尿红细胞畸形率90%，24 h尿蛋白1.0 g；降钙素元1.60 pg/L；G试验0.156 1 pg/L；皮损处脓液、鼻窦组织、痰、耳、鼻拭子培养，痰涂片及染色可见肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌、溶血孪生球菌及白念珠菌等多种细菌、真菌；结核抗体、血隐球菌抗原、GM试验、病毒血清学检查及血培养阴性。ESR 115 mm/1 h，超敏CRP 266.08 mg/L；抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)：胞质型1∶20；蛋白酶3(PR3)-ANCA >0.2 RU/L；抗核抗体、抗可提取抗原抗体：阴性。胸部高分辨率CT(图2)：右肺上叶结节、双肺多发团块软组织密度影，双肺门及纵隔多发淋巴结；鼻窦CT：鼻窦内广泛软组织影伴骨质破坏；颞骨薄层CT：双侧鼓室内弥漫密度增高影，右侧乳突骨质破坏，后颅窝面骨板不连续；内听道增强MRI：坏死性炎性病变可能。PET/CT：头面部多处代谢不均匀增高，双肺多发代谢异常增高的空洞及结节，皮下多发代谢增高灶，炎性病变可能性大，符合韦格纳肉芽肿。乳腺、皮肤及鼻中隔肿物活体组织检查均提示炎性肉芽肿，局部伴坏死脓肿形成及淋巴细胞浸润，可见局灶血管壁纤维增生。
诊断肉芽肿性多血管炎(GPA)，继发皮肤感染。予甲泼尼龙48 mg/d口服及复方环磷酰胺(CTX) 100 mg/d口服，后改为CTX隔日0.2 g静脉滴注治疗原发病，予哌拉西林/他唑巴坦＋复方甲氧苄啶抗感染，皮下脓肿破溃处定期以抗生素软膏、外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子(融合蛋白)及红汞纱条换药。经上述治疗，仍有发热，将抗生素调整为万古霉素、头孢他啶、氟康唑、磺胺，加用人丙种球蛋白10 g/d静脉滴注，共5 d，体温仍无好转，最高体温39.4 ℃，头痛加重，出现右侧额纹消失，鼻唇沟变浅，口角左偏，伸舌左偏，悬雍垂左偏，头颅MRI提示双侧硬脑膜增厚并明显强化(图3)，多发颅神经受累(Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ)，行腰穿及脑脊液检查未见异常，诊断肉芽肿性多血管炎(GPA)、肥厚性硬脑膜炎(HCP)、颅神经受累，予甲泼尼龙1 g/d静脉滴注冲击治疗3 d，后序贯为40 mg/d静脉滴注；加强CTX使用，改为每周1 g，分3～4次静脉滴注，同时加用来氟米特20 mg/d口服；每周鞘内注射地塞米松10 mg，共3次，头痛明显缓解，体温降至正常。复查胸部高分辨CT见肺内空洞、占位较前缩小，停用抗生素。经治疗，体温正常，皮损大部分愈合，尿蛋白降至正常，肺部病变较前好转，ESR降至44 mm/1 h，超敏CRP降至9.59 mg/L，PR3-ANCA降至0.094 RU/L，静脉激素改为泼尼松50 mg/d口服，静脉CTX改为复方CTX 150 mg/d口服出院。出院后随诊至今，泼尼松逐渐减量，目前已减至泼尼松10 mg/d口服，半年后复查胸部CT(图4)，多数结节、占位病变吸收或缩小，皮肤溃疡愈合(图5)。
GPA是一种少见的、原因不明的系统性血管炎。组织学特点为中小血管的坏死性血管炎及肉芽肿性炎症，临床典型表现为上、下呼吸道和肾脏三联征：以上呼吸道表现最常见，多为鼻窦炎、浆液性中耳炎等，可有骨质受累及感觉神经性耳聋；肺部受累常表现为咳嗽、咳痰、咳血，肺部影像学可见肺部多发浸润及结节影；全身型GPA可有肾脏受累，最常表现为急进性肾小球肾炎。患者上呼吸道表现为化脓性中耳炎、鼻窦炎，影像学有骨室、鼻窦多发软组织密度影伴骨质破坏；肺部表现为多发团块、空洞，抗生素疗效差；肾脏方面出现蛋白尿、血尿，24 h尿蛋白1.0 g，具备典型的三联征。加之患者发热等全身非特异性炎症表现突出，实验室检查提示ESR、超敏CRP明显升高，同时特异性抗体[1]––PR3-ANCA高滴度阳性，PET/CT提示肉芽肿性多血管炎表现，病理学支持坏死性血管炎和炎性肉芽肿特点。因此，患者GPA诊断明确。
GPA 40%～50%有皮肤表现，可为溃疡、可触性紫癜、皮下结节等，但很少为主要临床表现。该患病程中皮肤表现突出，病初即出现多发皮下脓肿，破溃后不易愈合，创面逐渐增大变深，皮肤病理提示肉芽肿形成伴坏死及炎细胞浸润，支持原发病所致，但之后又合并多重病原感染。病房在加强原发病治疗的基础上，给予积极的抗感染治疗，并定期予伤口换药，皮损逐渐愈合。可见除典型三联征外，GPA患者可以皮损为主要表现，且皮损多与病变活动性平行[2]；在皮损的处理方面，虽糖皮质激素的使用有使伤口愈合不佳的嫌疑，但由血管炎导致的皮肤破溃的好转，必须以积极激素、免疫抑制剂治疗将原发病充分控制稳定为基础。如合并感染，可给予全身或局部抗生素治疗。另外，与外科、护理合作，严格、定期的精心换药，也是皮损愈合的重要保障。
本例起病急，临床表现复杂，发热、肺部脓肿、皮肤脓肿容易误诊为感染。
诊断后原发病积极治疗过程中，发热、皮肤脓肿控制欠佳，且新发神经系统受累少见。
皮肤、耳鼻喉、肾脏、肺脏、神经系统等多系统受累，全身发热等炎症表现突出，抗核抗体阴性，抗感染治疗无效，需考虑系统性血管炎尤其是ANCA相关性血管炎可能，及时有效的ANCA检查对诊断意义重大。
肥厚性硬脑膜炎在GPA中发生率不高，多见于反复中耳炎、鼻窦炎控制部件的患者，多提示病情活动，值得积极治疗，在全身用药基础上联合鞘内注射疗效显著。
对血管炎导致的皮肤深大破溃，如合并感染，既要积极抗感染，也要坚持激素和免疫抑制剂治疗原发病，同时规范换药，促进伤口愈合。
难治型GPA需要大剂量激素冲击，两种或两种以上免疫抑制剂联合治疗。
该患另一特点为合并HCP和颅神经受累。HCP为一种以硬脑膜弥漫性增厚为特点的慢性纤维素性炎症，主要表现为头痛、共济失调及多发颅神经麻痹，头颅核磁可见硬脑膜多部位条带状或斑块状增厚，增强后可明显强化，常以硬脑膜侧的蛛网膜强化最明显[3]。GPA患者出现HCP的原因有：(1)头面部位(如中耳、鼻窦等)迁延不愈的肉芽肿炎性病变侵犯脑膜及脑神经，(2)肉芽肿或血管炎性病变原发于中枢神经系统。GPA相关的HCP可出现于病程各阶段，甚至可以HCP为首发表现就诊于神经内科[4]。GPA导致的HCP脑脊液检查可有压力增高，白细胞数目正常或稍高，以单个核细胞为主，蛋白含量正常或升高，糖及氯化物正常，脑脊液中ANCA可为阳性；硬脑膜活体组织病理学检查可见肉芽肿性炎症和组织坏死[5]。治疗以大剂量糖皮质激素和CTX(2 mg/kg口服)为主，甚至需冲击治疗(甲泼尼龙1 g/d冲击3～5 d，在监测白细胞无显著降低的前提下CTX 15 mg/kg[6]，冲击每1～2周1次以尽快累积至有效剂量)，对难治型患者可考虑利妥昔单抗治疗[7]，早期、及时的治疗可减少神经损害后遗症发生。针对该患，因有肺、肾、中枢神经系统等多个重要脏器受累，皮肤病变严重，全身炎症突出，持续高热，在充分抗感染后使用了甲泼尼龙冲击、CTX及来氟米特联合免疫抑制及人免疫球蛋白等治疗，同时针对HCP行鞘内注射地塞米松治疗。治疗后患者症状缓解，炎症指标及ANCA滴度下降明显，好转出院。
通过该例分析总结，可获得以下经验：(1)长期发热、抗生素无效患者，出现皮肤、肺部等多发脓肿时，除特殊感染外还应考虑血管炎可能，及时筛查ANCA有助于早期诊断、治疗；(2)GPA并不全以典型三联征亮相，严重皮肤病变或HCP可成为主角，需引起临床医师重视；(3)对难治型GPA，临床医师应不拘泥于常规治疗，必要时可予糖皮质激素冲击、大剂量CTX或联用多种免疫抑制剂、利妥昔单抗等加强治疗，以尽快控制疾病进展；(4)对血管炎导致的皮肤深大破溃，易合并感染，原发病和抗感染治疗需双管齐下，同时需规范的局部换药；(5)GPA出现HCP多提示病情活动，可在全身用药基础上行鞘内注射地塞米松治疗，协助改善神经系统症状，减少永久性神经损害。
