了解伴眼部受累的结节病的临床特征。
回顾性分析2004年3月至2014年2月北京同仁医院经组织病理学确诊的19例伴眼部受累的结节病患者的临床资料，分析其眼部表现、胸部影像学特征、实验室检查结果和病理学诊断情况，总结伴眼部受累的结节病的临床特征。
在其间诊断的39例结节病患者中，19例伴有眼部受累。其中男6例，女13例；年龄16～76岁，平均(47±14)岁；12例以眼部症状首发，2例于病程中出现眼部症状，5例无眼部症状而经眼科会诊补充诊断为眼部结节病。眼部结节病诊断以葡萄膜炎为主(16例)，其他包括脉络膜视网膜炎(3例)、视网膜血管炎(2例)、视神经炎(1例)和眶内肿物(3例)等；双侧肺门淋巴结肿大是胸部影像学的主要特征(14/16)；17例患者经眼部以外部位组织活检确定诊断；支气管镜下支气管黏膜活检诊断阳性率为8/9。
结节病眼部受累临床并不少见；其表现多样，且部分病例可出现严重的视力障碍，临床上应重视结节病患者的眼部检查；对以眼部表现为首发症状的结节病应重视胸部影像学特征和经支气管镜黏膜活检对其诊断的临床价值。
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结节病是一组可伴有全身多器官受累的系统性肉芽肿性疾病，90%以上的病例出现肺脏受累[1]，眼是结节病最易侵犯的肺外器官之一，且眼部表现可首发出现，其在美国的非洲裔人群和女性发生率较高[2]。国外文献报道结节病眼部及眼附件病变的发生率为25%～80%[3]，日本人群的发生率更高，为57.5%～93.5%[4]，提示结节病眼部受累在不同的种族间存在差异，亚裔人群可能具有较高的发生率，而国内有关结节病眼部病变的文献多为个案报道[5,6]。由于针对眼部结节病的及时诊治可明显改善预后，而临床工作中可能存在对结节病眼部病变认识不足问题，为此，我们对诊治的伴有眼部受累的结节病病例进行分析，为提高临床对系统性结节病眼部病变的认识提供参考。
2004年3月至2014年2月北京同仁医院确诊的39例成人结节病患者的住院病历资料。其间诊断结节病39例，其中19例符合国际眼结节病协作组(IWOS)描述的眼部结节病临床征象[7]，诊断为伴有眼部病变的结节病。
结节病诊断符合我国关于结节病的诊断标准[8]，包括：(1)胸部X线片显示双侧肺门淋巴结肿大(BHL)(偶见单侧肺门淋巴结肿大)，伴或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影；(2)组织活检证实或符合结节病；(3)血清血管紧张素转换酶活性升高；(4)5TU结核菌素试验为阴性或弱强阳性反应；(5)高血钙、高尿钙症，碱性磷酸酶增高，血浆免疫球蛋白增高，支气管肺泡灌洗液(BALF)中T淋巴细胞及其亚群的检查结果等可作为诊断结节病活动性的参考。具有(1)并(2)者可诊断为结节病，第(3)～(5)条为重要的参考指标。
眼部结节病诊断标准[7]：(1)位于瞳孔边缘或虹膜基质的结节和(或)羊脂样角膜后沉着物；(2)小梁网状结构结节和(或)外周前粘连；(3)雪球或珍珠串样玻璃体浑浊；(4)多种脉络膜视网膜周边损伤(新鲜或已经萎缩的病变)；(5)结节或节段性周围静脉炎(烛泪样)和(或)微小动脉瘤；(6)视神经乳头结节、肉芽肿和(或)孤立的脉络膜结节；(7)眼部病变具有双侧对称性。
计算机检索和人工检索住院病历和门诊存档病历。收集所有结节病患者的病史、症状、体征、实验室检查结果、影像学资料[胸部X线片和(或)CT]、组织病理检查结果以及眼科检查结果和病历记录。
分析19例伴有眼部病变结节病患者的一般资料、眼部症状、眼疾病诊断和其他器官受累情况、首诊科室、病理诊断组织来源、影像学特征、支气管镜检查结果及BALF的细胞学特征。
19例患者分别接受眼科手术治疗、糖皮质激素(简称激素)点眼局部治疗和全身激素或联合甲氨蝶呤(MTX)治疗。通过复习再住院病历资料和门诊复诊病历资料，回顾性分析治疗方法及疾病转归的随访结果。
39例结节病病例中伴眼部受累的结节病共19例，男6例，女13例；年龄16～76岁，平均(47±14)岁。
19例患者中，眼睛红肿11例，视力下降9例，单侧或双侧明显视力受损5例，畏光流泪9例，眼部胀痛6例，眼前黑影3例，视物变形2例。眼部疾病诊断如表1所示。葡萄膜炎症病变共16例，包括虹膜睫状体炎9例和全葡萄膜炎7例，全葡萄膜炎中1例因并发一侧瞳孔闭锁而单侧无光感，2例视力仅眼前指数；6例继发青光眼，其中1例视力仅0.1；3例继发性白内障。另1例因视神经炎致双眼无光感；3例眶内肿物中1例因致眼眶眶壁骨折造成眼内结构破坏；1例泪腺及腮腺同时受累。
19例伴眼部受累结节病患者的眼科疾病诊断
19例伴眼部受累结节病患者的眼科疾病诊断
| 诊断 | 例数 |
|---|---|
| 虹膜睫状体炎 | 9 |
| 全葡萄膜炎 | 7 |
| 脉络膜视网膜炎 | 3 |
| 视神经炎 | 1 |
| 视网膜血管炎 | 2 |
| 黄斑囊样水肿 | 1 |
| 眶内肿物 | 3 |
| 泪腺病变 | 1 |
| 视盘病变 | 1 |
| 玻璃体炎 | 3 |
| 继发性青光眼 | 6 |
| 继发性白内障 | 3 |
19例中12例以眼部症状首发(其中11例首诊于眼科)，8例随后转入呼吸科、胸科、风湿科或神经内科诊治；其余病例首诊于呼吸科、胸科及风湿科，2例于病程中出现眼部症状。39例结节病中21例无眼部自觉症状的患者接受眼科医生会诊，共发现眼部受累5例，均为虹膜睫状体炎。
19例经不同部位组织活检病理显示非干酪样肉芽肿，其中2例经眼眶肿物活检确定诊断，其余17例经眼部以外部位活检确定诊断。眼部以外的活检部位包括：支气管黏膜8例，皮肤结节4例，外周淋巴结4例，纵隔淋巴结1例。
在16例胸部影像资料(胸部X线片和肺CT)完整的患者中，14例显示BHL，13例显示肺实质病变。胸内结节病的分期为Ⅰ期3例，Ⅱ期11例，Ⅲ期1例，Ⅳ期1例。值得注意的是，13例罹患葡萄膜炎的患者中12例显示BHL。
9例患者行支气管镜检查，均发现支气管黏膜结节样改变，部分黏膜血管呈网状增生。8例支气管黏膜活检见到非干酪样肉芽肿，抗酸染色阴性，符合结节病诊断，阳性率为8/9。BALF细胞分类及T细胞亚群结果显示淋巴细胞中位数33.5%(范围14.9%～52.5%)，CD4/CD8比值中位数为4.27(范围2.51～10.70)，结果均符合结节病特征。
19例患者中3例仅接受眼科手术治疗，5例因虹膜睫状体炎接受激素点眼局部治疗，11例接受全身激素治疗(其中2例因全葡萄膜炎联合MTX治疗)。共获得12例随访资料，其中5例接受激素点眼局部治疗患者眼部红肿等症状改善；7例接受全身激素的患者中1例眶内肿物较前缩小，1例泪腺并腮腺肿块均缩小，5例视力均较前改善(包括1例因全葡萄膜炎继发瞳孔闭锁无光感患者经眼科手术及全身激素联合MTX治疗后眼前30 cm指数；2例葡萄膜炎并发视网膜血管炎视力自眼前指数分别恢复至0.2和0.3；1例全葡萄膜炎继发青光眼经手术及全身激素联合MTX治疗后眼压恢复正常，视力自0.1恢复至0.6；1例因视神经炎双眼无光感治疗后视力恢复至0.1)。
肺脏是结节病最常见的受累器官，而结节病的肉芽肿性炎症也可侵及眼及其附属结构。葡萄膜炎是眼部结节病最常见的表现，占眼部结节病的30%～70%[9]。由于虹膜和睫状体的炎症常同时发生，临床总称为虹膜睫状体炎，即前葡萄膜炎。前葡萄膜炎在眼部结节病中最多见，临床表现为畏光流泪和眼睛肿胀疼痛，眼科裂隙灯检查可见到羊脂样角膜后沉着物，伴或不伴虹膜结节。中间葡萄膜炎表现为玻璃体炎。后葡萄膜炎多数侵及视网膜而发生脉络膜视网膜炎和视网膜血管炎，三者常与包括视神经受累的中枢神经系统受累相关。后葡萄膜炎最常见的严重并发症是黄斑囊样水肿、青光眼、白内障、视网膜血管炎、视网膜缺血和新生血管生成[9]，黄斑囊性水肿和青光眼是造成视力丧失的重要原因。前葡萄膜炎如果同时伴脉络膜炎(后葡萄膜炎)时，则称为全葡萄膜炎。结节病性葡萄膜炎对视力的影响严重，大约有10%的患者会出现至少一侧视盲，视力受损的严重程度与老年、女性、后葡萄膜炎和多系统损害相关[9]。本组病例的结节病眼部受累以葡萄膜炎最常见，占16/19。虽然视神经炎、视网膜血管炎和眼眶内的肉芽肿性炎症被认为是眼部结节病的罕见表现[10,11]，但在本组病例中均可见到，并且包括因脉络膜视网膜炎、视网膜血管炎、青光眼及视神经炎导致的视力严重受损和眶内肿物引起眶壁骨折破坏眼内结构的病例，显示了结节病眼部病变的复杂性及其对眼健康的严重危害。
鉴于眼部结节病的危害性大，诊断比较困难，IWOS于2009年首次制定了包括眼部病变征象、临床表现和组织活检结果的眼部结节病诊断标准[7]，该标准对于具有眼部结节病征象的可疑患者提出了5条全身辅助检查项目：(1)皮肤结核菌素试验阴性；(2)血清血管紧张素转化酶和(或)溶菌酶水平增高；(3)胸部X线片提示BHL；(4)肝酶增高；(5)当胸部X线片未见异常时，经胸部CT发现BHL和(或)肺实质的相应改变。
关于结节病病因学的病例对照研究(ACCESS)发现95%的肺外结节病存在无症状的肺内受累，孤立存在的肺外结节病病例仅占2%[12]。Chung等[13]分析中国台湾20年间的60例结节病性葡萄膜炎的临床资料发现，因重视葡萄膜炎患者的胸部CT检查而发现患者的胸内病变，进而行纵隔及肺组织活检后，结节病性葡萄膜炎的诊断明显增加。BHL是结节病最常见的肺部影像表现，见于50%～89%的病例[7]。文献报道，结节病性葡萄膜炎与胸部影像的BHL表现相关[10]。本组病例的16例影像资料显示所有病例均有胸内受累，其中14例存在BHL，且13例葡萄膜炎病例中12例显示BHL。此外，本组病例中13例还存在肺实质受累。因此，对于怀疑眼结节病的患者即使没有呼吸系统症状也应该接受胸部X线片或肺CT检查，为发现结节病提供重要线索。IWOS的眼部结节病诊断标准也强调了胸部X线片和胸部CT扫描对于提示眼部结节病诊断的意义。
组织活检病理显示非干酪样肉芽肿对于诊断结节病具有重要意义，但是对于以眼部病变为首发症状的结节病，因眼组织活检难以被患者接受，给诊断带来困难，因而寻找眼以外受累部位的组织活检对诊断非常重要。本组病例中12例以眼部症状首发，11例首诊于眼科，最终17例经眼部以外的组织活检确定诊断，其中8例来源于支气管黏膜活检，其他为皮肤结节和浅表淋巴结的组织活检。文献报道经支气管黏膜活检诊断结节病的阳性率可达80%以上[14]，本组病例虽然仅9例接受支气管镜检查和黏膜活检，但其阳性率高达8/9；并且9例BALF的细胞分类及T细胞亚群结果均符合结节病表现。IWOS专家组也指出鉴于BALF中CD4/CD8比值升高对于结节病的诊断意义，将来可能会把BALF结果视为另一项标准。因而，对于以肺外(包括眼)症状为首发的疑诊结节病患者，应常规请呼吸科医师会诊，根据病情及时安排支气管镜检查。
一项针对1 800例结节病的回顾性研究发现经过眼科医生采取裂隙灯、眼底镜及眼压测定检查后发现21.2%的患者在疾病初期就有眼部受累[15]；但作为眼部结节病常见的葡萄膜炎大约1/3没有眼部症状[16]。本组病例中21例既往无眼病病史且无眼部自觉症状的患者中有5例经眼科医生会诊后诊断前葡萄膜炎。因此，临床上对于没有眼部症状的结节病患者，也均应进行眼科检查，以便及时诊治，改善预后。Iannuzzi等[3]更提出对所有结节病患者应常规给予包括经裂隙灯及眼底镜的眼科检查和会诊以诊断结节病性葡萄膜炎、视网膜血管炎、青光眼和白内障等。
因结节病眼病的治疗策略与其他部位结节病有所不同，加强其早期诊断和规范治疗会改善疾病预后。结节病性前葡萄膜炎的最初治疗多以激素局部治疗为主，对于后葡萄膜炎、视神经炎和经局部治疗无反应的前葡萄膜炎则需要全身激素治疗[2]。对于慢性或难治性眼部结节病，需要联合免疫抑制剂治疗以确保疗效，而且可以减少激素的剂量，其中MTX较为常用[17]。本组病例中观察到7例经全身激素(其中2例因全葡萄膜炎联合MTX)治疗后双侧或一侧视力恢复，说明对于眼部结节病的早期诊断和及时规范治疗，可使患者受损的视力得到恢复，降低眼部结节病的致残率。
总之，眼部结节病在临床中并不少见，没有得到及时诊治的眼部结节病是重要的致盲病因。因临床上存在眼部结节病漏诊和诊断困难的问题，加强多学科合作，对结节病进行综合管理，有望进一步改进眼部结节病的诊治。
