抗生素相关性腹泻(antibiotic associated diarrhea，AAD)是指应用抗生素之后发生的，无法用其他原因解释的腹泻^[1]。随着抗生素尤其是广谱抗生素的广泛应用，AAD的发生非常常见，占所有抗生素治疗患者的5%～25%^[2]。微生态制剂对于AAD的预防和治疗有显著疗效，近年来一些新的微生态制剂的研发和临床应用，以及微生态研究技术的开展，AAD的临床和基础研究取得新的进展。

多种因素可影响AAD发生，如住院时间长短、抗生素种类、剂型、给药途径、使用人群等。根据临床表现AAD可分为轻中重三型(表1)。抗生素引起腹泻的原因和机制主要有以下几点：(1)肠道正常菌群结构破坏：一方面可使肠道菌群相关的糖类代谢降低，引起渗透性腹泻；另一方面使肠道生物学屏障破坏，病原微生物异常定植并产生毒素，引起炎症反应导致腹泻；(2)肠道动力改变：有些抗生素如红霉素，可直接激动胃动素受体，使胃肠蠕动加快引起腹泻；(3)肠黏膜损害：氨基糖苷类抗生素毒性作用可直接损害肠道黏膜，使肠道营养物质吸收不良或分泌增加。目前，AAD的确切机制尚不十分清楚，但抗生素引起肠道菌群失调继发病原微生物异常定植被认为是最主要的发病机制^[2]。多种病原微生物如细菌、真菌和病毒均可参与AAD发病，常见的病原菌包括金黄色葡萄球菌、艰难梭菌、克雷伯菌、沙门菌等。

点击查看表格

表1

抗生素相关性腹泻临床表现和分型

表1

抗生素相关性腹泻临床表现和分型

临床分型	症状	全身反应	治疗措施及预后
轻型(单纯性腹泻型)	大便每日3～5次，不成形或稀水样，不带脓血，无明显腹痛，结肠无炎症	无	停药后可自行恢复，呈自限性，预后好
中型(结肠炎型或出血性结肠炎型)	大便每日10次左右，可带脓血，伴腹痛，结肠黏膜充血水肿，但无伪膜形成	低热，乏力等	停药后部分患者亦可自愈，部分患者需针对病原菌治疗
重型(伪膜性肠炎型)	每日10～20次，水样便，可带脓血，或排出斑块状伪膜，腹部绞痛	全身毒血症状严重	病死率1%～25%，需要针对艰难梭菌治疗

艰难梭菌于1978年在1例重症AAD伪膜性肠炎(PMC)患者大便中成功分离和鉴定，从而证实艰难梭菌可引起AAD。由艰难梭菌感染(CDI)引起的AAD称为艰难梭菌感染相关性腹泻(CDAD)，约占AAD的15%～25%^[3]，而几乎所有的PMC均由CDI引起。近20年来，艰难梭菌的流行病学发生很大变化，随着广谱抗生素的广泛使用甚至滥用，CDI发生率不断升高，成为AAD的首要致病因素，近年来更是呈现暴发流行的趋势^[4]。

微生态制剂是指根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物或其促进物制备的制剂，具有直接补充或促进宿主有益微生物生长，维持或调节微生态平衡的作用^[5]。微生态制剂包括益生菌、益生元和合生元三种(表2)。

点击查看表格

表2

微生态制剂分类及机制

表2

微生态制剂分类及机制

分类	主要成分	作用机制	常见品种
益生菌	对宿主健康产生有益作用的活的微生物	拮抗或竞争潜在的病原菌异常定植、刺激肠道黏膜免疫和非免疫机制	原籍菌制剂(如鼠李糖乳杆菌、双歧杆菌)、共生菌制剂(如枯草杆菌、屎肠球菌)、真菌制剂(如酿酒酵母菌、布拉尔酵母菌)
益生元	主要为非消化性低聚糖	选择性的刺激肠道内有益微生物的生长与活性	低聚果糖、菊糖、低聚木糖、乳果糖等
合生元	益生菌和益生元的复合制剂	兼有益生菌和益生元两者的功效	同益生菌和益生元

FMT的研究近几年迅速增加，得到越来越多的重视，是目前难治性复发性AAD尤其是CDAD最有前景的治疗手段，它将健康个体(供体)的新鲜粪便或冻存粪便经过滤、离心等处理后提取的微生态灌注液，灌注到患者肠道内，通过重建患者肠道菌群治疗相关疾病。FMT的历史最早可追溯到我国1 700多年前的东晋时期^[12]。我科在20世纪80年代应用FMT治疗老年人伪膜性肠炎取得治愈性的效果。有关粪微生态移植的术语有多种，如"fecal bacteriotherapy""fecal transplantation""intestinal microbiota transplantation"等^[13]，目前国外文献中基本统一为"fecal microbiota transplantation"，而中文有译为"粪菌移植"。但FMT移植物不仅包含粪便内细菌、真菌、病毒等多种微生物，还包含食物分解消化后及微生物的各种代谢产物和其他未知物质，英文单词没有应用"细菌"一词，而是应用"微生态"，因此本文认为中文用"粪微生态移植"可更全面和精确描述这一治疗方法。

多项研究显示了FMT的临床价值和应用前景，2013年被写入美国CDI的治疗指南^[14]。一项多中心随访研究报道了77例经结肠镜FMT治疗难治性CDI的患者，其最终治愈率达到了98%^[15]；与传统的万古霉素治疗方案相比，FMT治疗后有81%的复发性CDI患者症状得到缓解，而万古霉素治疗组则仅有31%出现缓解^[16]；近期发表的一篇随机对照的开放试点研究，将患者平均分为2组，每组10例，分别采用结肠镜和鼻胃管两种途径给予冷冻处理的菌液，结肠镜组的最终治愈率为100%，鼻胃管组最终治愈率为90%，所有患者经过8周随访后均未出现复发及不良反应^[17]。有报道显示FMT在炎症性肠病(IBD)、慢性便秘、肠易激综合征等胃肠道疾病中亦有较好疗效^[18,19]。FMT治疗IBD的疗效存在争议、方法存在差异，系统分析显示有45%的IBD患者经FMT治疗后疾病缓解^[19]。

微生态制剂对成人和儿童AAD的防治作用和价值得到大量循证医学证实，新型的制剂方兴未艾，规范化应用微生态制剂和关口前移是防治AAD的关键。FMT对于难治性复发性的CDI取得了常规疗法无法达到的疗效，临床研究结果令人兴奋。但FMT目前仍处于起步阶段，许多问题亟待解决，其作用机制亦不甚明了，尚需大量的临床试验进行研究和证实。