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静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓形成(DVT)和急性肺血栓栓塞症(急性肺栓塞，APE)。APE是一类严重威胁人类生命健康的疾病，在美国每年约有30万患者死于APE，其中约1/3为猝死[1]。抗凝治疗在APE治疗中具有重要地位。近年来一些大规模临床试验为新型口服抗凝药(NOACs)在肺栓塞中的应用提供了循证医学证据[2,3]。NOACs不仅在APE抗凝有效性方面不劣于华法林，而且在大出血等安全终点事件方面似乎还优于华法林。为此，2014年欧洲心脏病学会(ESC)APE指南首次就NOACs在APE中的应用作了全面推荐(证据级别：ⅠB)[4]。目前在我国已经上市的NOACs包括达比加群酯和利伐沙班，其适应证均为预防骨科术后静脉血栓形成等。国内少数医生已经开始使用这些NOACs治疗APE，但由于使用经验不足，治疗仍不规范。本文根据2014年ESCAPE诊治指南，重点介绍NOACs在APE治疗中的应用。
根据NOACs的作用靶点，可以将其分为直接凝血酶抑制剂和直接Ⅹa因子抑制剂两类，前者代表药物为达比加群酯(dabigatran)，后者代表药物为利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban)。这些药物的特点是起效快、无需常规监测凝血功能、与药物和食物的相互作用较少，但对于肾功能减退、高龄等患者应注意出血危险，必要时减小用药剂量。在肺栓塞急性期抗凝方面，目前总共5项大型Ⅲ期临床试验比较了NOACs和传统低分子量肝素/华法林序贯疗法的有效性和安全性，主要包括：关于达比加群酯的RE–COVER[5]和RE–COVER Ⅱ[6]，关于利伐沙班的EINSTEIN–PE[7]，关于阿哌沙班的AMPLIFY[8]及关于依度沙班的Hokusai–VTE[9]。这些研究均为非劣效性设计，主要疗效终点为症状性VTE复发及VTE相关死亡，主要安全性终点为大出血及临床相关性非大出血(表1)。
新型口服抗凝药用于肺栓塞急性期抗凝治疗的Ⅲ期临床试验资料
新型口服抗凝药用于肺栓塞急性期抗凝治疗的Ⅲ期临床试验资料
| 试验名称 | 研究设计 | 纳入患者 | 药物及剂量 | 疗程(月) | 主要疗效终点(%)a | 主要安全终点a |
|---|---|---|---|---|---|---|
| RE–OVER[5] | 双盲双模拟 | VTE，2 539例 | 达比加群酯， 150 mg，2次/d | 6 | 2.4/2.1 | 大出血：1.6%/1.9% |
| RE–COVER Ⅱ[6] | 双盲双模拟 | VTE，2 589例 | 达比加群酯， 150 mg，2次/d | 6 | 2.3/2.2 | 大出血：15例/ 22例 |
| EINSTEIN–PE[7] | 开放标签 | PE，4 832例 | 利伐沙班，15 mg，2次/d， 3周后20 mg，1次/d | 3, 6, 12 | 2.1/1.8 | 大出血或临床相关性非大出血：10.3%/11.4% |
| AMPLIFY[8] | 双盲双模拟 | VTE，5 395例 | 阿哌沙班，10 mg，2次/d， 7 d后5 mg，2次/d | 6 | 2.3/2.7 | 大出血：0.6%/1.8% |
| Hokusai–VTE[9] | 双盲双模拟 | VTE，8 240例 | 依度沙班，60 mg，1次/d | 3～12 | 3.2/3.5 | 大出血或临床相关性非大出血：8.5%/10.3% |
注：VTE：静脉血栓栓塞症；PE：肺栓塞；华法林剂量个体差异性较大，每个患者均需根据INR调整华法林的剂量，国际标准化比值(INR)为2.0～3.0，因此文献均不提供华法林剂量；a：均为与华法林相比的结果，主要疗效终点是指症状性VTE复发或VTE相关死亡
RE–COVER和RE–COVER Ⅱ研究评估了达比加群酯在急性静脉栓塞症中的应用[5,6]。RE–COVER研究纳入2 539例VTE患者(其中21.3%仅为APE，9.6%为APE同时合并DVT)，在接受胃肠外抗凝药物8～11 d后，患者随机分配至华法林组或达比加群酯组(150 mg，2次/d)，治疗6个月；结果发现达比加群治疗急性VTE的疗效不劣于华法林；大出血发生率与华法林相似，总体出血风险较华法林降低[5]。RE–COVER Ⅱ研究纳入更多的亚裔人群(20%)，研究结果与RE–COVER一致[6]。
EINSTEIN–PE是评估利伐沙班用于APE治疗的Ⅲ期临床试验，是一项随机、开放的非劣效性研究[7]；该研究纳入4 832例APE患者，比较利伐沙班单药治疗(15 mg，2次/d，3周后改为20 mg，1次/d)和传统依诺肝素/华法林序贯治疗的疗效和安全性；结果显示：利伐沙班疗效不劣于传统治疗，总体出血风险两者没有差异；但是利伐沙班降低大出血的发生率[7]。AMPLIFY研究纳入了5 395例VTE患者(其中25.2%仅为APE，8.8%为APE同时合并DVT)，比较了阿哌沙班单药治疗(10 mg，2次/d，7 d后改为5 mg，2次/d)和依诺肝素/华法林序贯治疗的疗效和安全性；研究结果显示阿哌沙班不仅在疗效方面不劣于传统治疗，还可以显著降低大出血的发生率[8]。Hokusai–VTE是一项评估依度沙班治疗急性VTE的Ⅲ期临床试验，纳入了8 240例VTE患者(其中包括3 319例APE患者)，患者在接受肝素或低分子量肝素抗凝至少5 d后，随机分配至华法林组或依度沙班组(60 mg，1次/d)，治疗3～12个月；结果发现依度沙班治疗急性VTE的疗效不劣于华法林，总体出血风险较华法林显著降低；对其中938例APE合并右心室功能不全的患者进行亚组分析，发现依度沙班组症状性VTE复发率为3.3%。而华法林组为6.2%[9]。
APE急性期抗凝治疗的目的是减少死亡及再发栓塞事件。标准的抗凝疗程至少为3个月。传统的急性期治疗为前5～10 d应用胃肠外抗凝(普通肝素、低分子量肝素、磺达肝葵钠)，并与维生素K拮抗剂华法林重叠治疗，调整国际标准化比值(INR)达到2.0～3.0后再停用低分子量肝素，此后华法林维持治疗。2014版ESC指南推荐所有4种NOACs(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)均可替代华法林用于初始抗凝治疗(证据级别：ⅠB)；其中利伐沙班和阿哌沙班可以作为单药治疗(利伐沙班：15 mg，2次/d；3周后改为20 mg，1次/d；阿哌沙班：10 mg，2次/d；7 d后改为5 mg，2次/d)；达比加群和依度沙班必须在急性期胃肠外抗凝后才能应用(达比加群：150 mg，2次/d；>80岁患者：110 mg，2次/d)；同时强调这4种NOACs均不能用于严重肾功能损害的患者(证据级别：Ⅲ A)[4]。
NOACs只适用于中低危APE患者的抗凝治疗，高危患者使用静脉注射普通肝素作为起始抗凝。在RE–COVER、RE–COVER Ⅱ及Hokusai–VTE研究中，达比加群酯和依度沙班治疗前均要求胃肠外抗凝至少5 d，这主要是基于急性期胃肠外抗凝已经得到广泛的认可以及担心NOACs是否能达到同等的抗凝效果[5,6,9]。因此，目前达比加群酯和依度沙班指南推荐是必须在急性期胃肠外抗凝后才能予以应用，其单药治疗是否可行尚未有临床试验进行评估。另外，由于NOACs口服后起效快，半衰期短，与胃肠外抗凝联合应用时，并不需要像华法林那样有一段重叠使用期。在EINSTEIN–PE和AMPLIFY研究中，利伐沙班和阿哌沙班均采用单药治疗，为防止抗凝强度不够，首先给予一定的负荷剂量(利伐沙班：15 mg，2次/d，持续3周；阿哌沙班：10 mg，2次/d，持续7 d)，然后再予固定的剂量(利伐沙班：20 mg，1次/d；阿哌沙班：5 mg，2次/d)治疗[7,8]。这种单药治疗策略极大地简化了APE治疗流程和缩短了患者住院天数，很多低危患者可以在家庭进行抗凝治疗。然而，即使在EINSTEIN–PE和AMPLIFY研究中，仍然有高达92.5%和86.5%的患者在分组之前已经接受少于48 h或36 h的胃肠外抗凝[7,8]；这也从侧面说明目前胃肠外抗凝的普遍性。因此，APE急性期不用胃肠外抗凝而仅用口服抗凝药能否改变我们的临床实践仍然有待于进一步在大样本人群中观察。
应用NOACs的同时需要充分考虑出血的风险。存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOACs的禁忌证。临床使用过程中，应根据患者特点选择恰当剂量；在高龄、肾功能不全及合并用药等情况下，应该选择相对较低的剂量，减少出血风险。达比加群酯的通常剂量为150 mg，2次/d，但对于80岁或使用维拉帕米的患者，剂量可减至110 mg，2次/d[5,6]。依度沙班的推荐剂量是60 mg，1次/d，但是对于肌酐清除率30～50 ml/min、体重<60 kg及同时服用P–糖蛋白强效抑制剂者，剂量可减至30 mg，1次/d[9]。对于利伐沙班和阿哌沙班，尽管在APE方面没有直接的经验，但非瓣膜病房颤方面的抗凝经验表明：对于合并高龄、低体重、肾功能不全的患者，利伐沙班可以由20 mg，1次/d降至15 mg，1次/d；阿哌沙班可以由5 mg，2次/d降至2.5 mg，2次/d[10,11]。此外，APE患者服用NOACs期间需要进行规范的管理。因为NOACs半衰期短，需要1～2次/d服药，停药后12～24 h抗凝作用基本消失，因此保证患者治疗的依从性至关重要。
APE患者长程抗凝治疗的目的是预防致死性及非致死性静脉血栓栓塞事件。在长期抗凝治疗药物选择方面，大部分患者应用维生素K拮抗剂，而肿瘤患者应用低分子量肝素比维生素K拮抗剂更加安全有效。新版ESC指南同时推荐了3种NOACs(利伐沙班20 mg，1次/d；阿哌沙班：2.5 mg，2次/d；达比加群酯：150 mg，2次/d；>80岁患者：110 mg，2次/d)，可替代华法林用于长期抗凝治疗(证据级别：Ⅱa B)[4]。依度沙班由于在长程抗凝方面尚未进行临床试验，因此目前尚不推荐用于长程抗凝治疗。
达比加群酯在肺栓塞长程抗凝方面进行了两项Ⅲ期临床试验RE–MEDY和RE–SONATE研究[12]，均为随机、双盲设计；其中RE–MEDY研究是比较达比加群酯和华法林的非劣效性设计，RE–SONATE研究是比较达比加群酯和安慰剂的优效性设计。RE–MEDY研究纳入2 856例已完成至少3个月抗凝治疗的VTE患者(其中23.1%仅为PE)，11.7%为PE同时合并DVT)，随机分为达比加群酯组(150 mg，2次/d)或华法林组(INR 2.0～3.0)，主要疗效终点为症状性VTE复发和VTE相关死亡，安全性终点为大出血和临床相关性非大出血，治疗6～36个月；结果发现，达比加群酯在预防VTE复发及死亡方面并不劣于华法林，并且可以降低总体出血风险[12]。RE–SONATE研究入选已经抗凝6～18个月且VTE复发风险相对较低的患者；结果发现，达比加群酯可以较安慰剂组显著降低VTE复发的风险(相对风险降低92%)，同时也不可避免地增加总体出血的风险，但并不增加大出血风险[12]。
EINSTEIN–Extension和AMPLIFY–EXT研究均为随机、双盲和优效性设计，分别评价了利伐沙班和阿哌沙班与安慰剂相比用于VTE二级预防的疗效和安全性[13,14]。EINSTEIN–Extension纳入了1 197例已接受6～12个月抗凝治疗的VTE患者(其中37.9%为PE)，随机分为利伐沙班组(20 mg，1次/d)和安慰剂组，主要疗效终点是症状性VTE复发和VTE相关死亡，安全性终点为大出血，治疗6或12个月；结果显示利伐沙班组疗效显著优于安慰剂组(相对风险下降82%)，且并不增加大出血的风险[13]。AMPLIFY–EXT纳入2 486例已接受6～12个月抗凝治疗的VTE患者(其中34.6%患者为PE)，随机分为阿哌沙班2.5 mg组(2.5 mg，2次/d)、5.0 mg组(5.0 mg，2次/d)和安慰剂组，治疗12个月。主要疗效终点为症状性VTE复发或全因死亡，主要安全性终点为大出血；结果显示，阿哌沙班2.5、5.0 mg组与安慰剂组主要终点事件发生率分别为3.8%、4.2%和11.6%，阿哌沙班两个剂量组均较安慰剂组显著降低VTE复发和VTE相关死亡，同时在大出血方面与安慰剂组无显著差异[14]。
上述多个研究表明NOACs可以替代华法林用于肺栓塞患者的长程抗凝治疗，对于已经服用华法林的患者，可以停用华法林后监测INR，当INR<2.0时，起用NOACs；另外，对于已经接受6～12个月抗凝治疗的VTE患者，如果应用NOACs继续延长抗凝6～12个月，可降低约80%的VTE复发和VTE相关死亡，同时并不增加大出血的发生率。这一点对于决定抗凝治疗的时程特别重要，如果继续抗凝的获益远远大于出血风险时，毫无疑问应该延长NOACs抗凝的时间。当然，对于高龄、低体重指数及中重度肾功能不全这些出血风险较高的患者，仍然需要个体化的评估患者继续抗凝的风险–获益比。
尽管NOACs较传统的VKA具有明显的优势，但它仍然存在诸多不足[15]。首先，缺乏有效的抗凝强度监测的方法及特异性拮抗剂，一旦出现出血事件，监测抗凝强度并且拮抗抗凝效果就成为难题。其次，NOACs半衰期短，需要每天服用，漏服后可能会发生严重的并发症，需要患者具有很好的依从性。再次，NOACs部分通过肝脏代谢和肾脏清除，受肝肾功能影响大，对于肝肾功能不全的患者要慎用。最后，临床应用经验有限，NOACs治疗APE三期临床试验随诊时间均较短不足两年，缺乏长期的临床应用安全性研究，不同NOACs之间也缺乏直接比较的结果，很难对不同的NOACs做出推荐。此外，NOACs的疗效与安全性结果来源于临床试验入选的特定的患者，其他特殊情况的VTE如肿瘤，妊娠患者是否也适合并不清楚。
目前在美国、欧洲等地，NOACs治疗VTE临床适应证已获得核准。我国也已批准利伐沙班和阿哌沙班用于预防骨科术后静脉血栓形成。尽管短期内NOACs尚无法取代传统的口服抗凝剂华法林，但是随着新的临床试验的开展和进一步在广泛人群中的应用，必将为此类药物使用积累更多的经验，从而使更多的肺栓塞患者获益。
