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据文献报道[1]，已诊断为2型糖尿病的患者中有一半以上合并高甘油三酯血症并伴有内脏脂肪的沉积，通过降脂治疗后胰岛素抵抗(IR)可明显改善，可见脂代谢紊乱参与了2型糖尿病的发生发展过程，即所谓的脂毒性。
肠促胰素是一类由胃肠道产生的、具有降糖作用的内分泌因子。早期的研究表明，口服葡萄糖比静脉注射等量的葡萄糖能够显著增加胰岛素的分泌[2]，其后发现肠道在口服用的营养物质的刺激下能够产生各种内分泌因子，进一步促进β细胞胰岛素的分泌，这些内分泌因子被称为肠促胰岛素[3]，主要包括胰高血糖素样肽1(GLP–1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。肠促胰岛素效应在2型糖尿病患者中减弱[4]，使之成为2型糖尿病可能的发病机制之一，并成为糖尿病治疗的新靶点。越来越多的研究发现，GLP–1除了具有葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用外，还具有胰腺外的诸多效应，如抑制食欲、延缓胃排空、改善外周组织脂质代谢等作用。鉴于脂代谢紊乱在2型糖尿病发生发展过程中的重要作用，在此我们将就GLP–1及其相关药物对2型糖尿病脂代谢的影响及研究进展作一综述。
由于内源性的GLP–1在机体内可被DPP–4酶快速降解，因此在人体的半衰期极短，仅为1～2 min。目前研制出的GLP–1相关药物包括耐受DPP–4酶的GLP–1类似物、GLP–1受体激动剂以及提升内源性GLP–1浓度的DPP–4酶抑制剂。研究发现GLP–1的降糖作用具有葡萄糖依赖性，这是由于只有在GLP–1与葡萄糖同时存在的情况下，GLP–1才能协同葡萄糖，发挥对胰腺的生理作用；当GLP–1与胰腺β细胞上的特异受体结合时，胞内ATP/ADP比值升高，触发ATP依赖的钾离子通道关闭，导致细胞膜去极化，从而引起胰岛素分泌；相反，当ATP/ADP比值下降时，钾离子通道不能被关闭，胰岛素分泌的机制则不能被触发[5]。而随着对GLP–1研究的不断深入，发现GLP–1不仅具有降糖的作用，还具有显著改善脂代谢的作用。
2型糖尿患者群血脂代谢异常的主要原因是IR，在IR的状态下，脂肪组织中脂肪动员增强，产生大量游离脂肪酸(Free fatty acid，FFA)释放入血循环，使肝脏合成VLDL的原料增多，同时分解VLDL的脂蛋白脂酶活性下降，导致VLDL合成及释放增多，而血脂的异常又可进一步加重外周器官如肝脏、骨骼肌异位脂质沉积，从而加重IR状态。此外，在血TG水平长期增高的状态下，血循环中胆固醇酯转运蛋白和肝酯酶的活性增加，使sLDL–C形成增多，导致2型糖尿患者群心血管并发症的风险性升高[1]。
大规模临床研究证明，GLP–1相关药物可以明显改善2型糖尿患者群的血脂异常，具有降低空腹及餐后血循环TG、VLDL水平，升高HDL水平[6]，以及减少sLDL–C的数量和提高大LDL的数量[7]的作用。在血脂在得到改善后，2型糖尿病患者外周胰岛素敏感性随之提高，同时心血管疾病的风险降低。这种改善血脂的作用是通过不同机制来介导的。在血脂先天性异常的2型糖尿病小鼠模型上，GLP–1可通过降低血浆中三酰甘油脂蛋白–载脂蛋白B–48浓度[8]，激活脂解酶和减少载脂蛋白C合成，使血浆中脂肪降解和TG清除明显增加，而达到调脂目的。GLP–1还具有抑制食欲、延缓胃排空的作用，通过产生摄食终止信号，促进饱腹感，从而减少肠内甘油三酯的吸收或乳糜微粒的形成，因此间接减少脂类物质的吸收，这可能与GLP–1抑制下丘脑中胃饥饿素的表达或兴奋下丘脑迷走神经受体的作用有关[9]。此外，GLP–1受体激动剂还可以减少糖尿病小鼠血管壁上单核/巨噬细胞的聚集，减少sLDL–C的产生，显著增加NO的生成[10]，改善内皮功能，延缓2型糖尿病大血管、微血管病变的发生、发展。
在IR的状态下，腹部内脏脂肪分解增多，释放出来的FFA通过门静脉进入肝脏，使肝脏的脂质合成增多，最终导致肝脏内TG过度沉积，引起肝功能受损[11]。有研究发现，GLP–1可降低肝细胞内TG含量，促进肝细胞内脂肪酸的氧化，从而明显改善肝细胞脂肪变性。在2型糖尿病小鼠模型上，DPP–4抑制剂可通过抑制固醇调节元件结合蛋白1c、脂肪酸合酶的表达来减少肝脏的脂质合成，并激活肝细胞表面过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)，促进肝脏脂肪酸代谢，从而减少肝细胞内的脂滴沉着[12]。近期研究发现，GLP–1可促进肝细胞内腺甘酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化，使肝细胞脂肪酸氧化作用增加，减少糖尿病小鼠肝细胞脂肪含量[13]。我们课题组的研究也证实，GLP–1可改善高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性、提高肝脏AMPK磷酸化的水平，并且这一作用是由去乙酰化酶(SIRT1)介导的，敲除SIRT1后GLP–1在肝脏的这一作用即消失。因此，GLP–1可通过SIRT1/AMPK信号通路作用，调控改善肝脏脂质代谢。此外，在易感肥胖及2型糖尿病小鼠模型上，GLP–1类似物可通过上调肝脏PPARγ表达，激活成纤维细胞生长因子–21，从而减轻肝脏脂质沉积，提高外周胰岛素敏感性[14]。
骨骼肌是2型糖尿病IR发生的主要部位之一，Levin等[15]研究发现，肌细胞内脂质含量与全身胰岛素敏感性呈负相关，与其他反映全身胰岛素敏感性的指标如体质指数、全身体脂含量相比，肌细胞内脂肪含量的升高与IR之间的相关性更好。研究发现，DPP–4抑制剂可通过促进肌细胞的PPARα、解耦联蛋白3(UCP3)的表达，提高肌细胞内的线粒体数量，并使肌细胞的能量代谢来源从以葡萄糖为主转换为以脂肪酸为主，从而降低肌肉组织中的脂质含量[16]。此外，GLP–1可增加肌肉组织微血管的密度，通过提高肌细胞间的血氧浓度，改善肌肉组织的炎症状态，减轻IR[17]。
脂肪组织不仅是体内最大的能量储存器官，它还可分泌多种激素如脂联素、瘦素、TNF–α等参与调控脂质代谢，使脂质的合成与分解在体内处于一个动态平衡。作为脂肪组织分泌的一种内源性激素，脂联素抑制炎症、增强外周器官对胰岛素的敏感性、延缓动脉粥样硬化等保护作用已经越来越被人们所重视。研究发现，血清脂联素的表达水平与体质量指数负相关，而GLP–1在发挥其降低体重作用的同时，是否与血清脂联素作用存在联系目前尚未有明确定论。有研究表明，在分化成熟的3T3–L1脂肪细胞上，GLP–1受体激动剂可以通过激活蛋白激酶A，促进脂肪细胞分泌脂联素[18]。然而，在另一项历时14周的临床研究中发现，GLP–1类似物在降低体重、改善胰岛素敏感性的同时，并不能上调2型糖尿病患者血清脂联素的表达水平，这也许和研究时间较短、体重降低幅度不大有关[19]。此外，不同部位脂肪组织的功能学也不尽相同，Tran等[20]将2型糖尿病小鼠的皮下脂肪移植至腹腔后，小鼠体重下降，全身体脂含量降低，肝糖异生减弱。这一现象提示皮下脂肪与内脏脂肪的功能学存在异质性，前者能分泌某些因子，改善全身胰岛素敏感性，这也为我们进行肥胖的个体化治疗提供了新的视角。
机体将过剩的能量以TG形式贮存在白色脂肪组织中，当白色脂肪组织出现脂质过度沉积时，常伴有脂肪细胞体积的增大及数量的增多，而脂肪细胞体积的增大与胰岛素敏感性负相关；此外，前脂肪细胞分化失常也可引起TG的过多堆积，导致脂肪细胞内分泌功能失调，继而引起胰岛素抵抗甚至2型糖尿病的发生[21]。研究发现，在分离的原代人和大鼠脂肪细胞上，GLP–1具有脂肪分解作用，并且这种脂解作用是cAMP依赖性[22]。GLP–1还可作用于GLP–1受体，通过上调前脂肪细胞PPARγ，CCAAT/增强子结合蛋白α，脂蛋白脂酶，脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白的表达，促进前脂肪细胞分化，导致小脂肪细胞的增生，由于这种小脂肪细胞对胰岛素的作用更加敏感，因此，GLP–1可通过促进前脂肪细胞分化使白色脂肪组织的胰岛素敏感性增加[23]。
由于棕色脂肪细胞含有大量线粒体、微血管及细胞色素，在外观上相对于白色脂肪呈现棕色或棕红色，因此被称作棕色脂肪。与白色脂肪不同，棕色脂肪的主要功能是产热。冷刺激可以增加棕色脂肪细胞的数量，并诱导白色脂肪组织中出现一种同时具有白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞特性的脂肪细胞，这种脂肪细胞被称作米色脂肪细胞。它不仅具有UCP1免疫活性升高的特性，在脂滴的大小和数量，以及线粒体的功能和数量方面，都介于白色脂肪细胞与棕色脂肪细胞之间[24]。此外，当棕色脂肪细胞丧失甘油三酯脂酶时，其产热功能下降，并同时伴有PPARα、UCP1表达的减少，呈现白色脂肪样化，说明白色脂肪细胞与棕色脂肪细胞之间存在转化关系[25]。研究发现，DPP–4抑制剂可以提高小鼠棕色脂肪组织PPARα、UCP1的表达，通过降低细胞内碳水化合物的利用，促进脂肪酸氧化，减少棕色脂肪细胞内过度TG沉积，从而提高胰岛素的敏感性[16]。目前尚未明确棕色脂肪组织GLP–1受体的存在，因此，GLP–1是否通过中枢途径促进棕色脂肪组织氧化代谢能力仍待阐明。研究发现，GLP–1受体激动剂降低体重的作用并不依赖摄食量的减少，通过促进白色脂肪棕色化及棕色脂肪组织产热增多，从而提高外周组织能量代谢，这一作用可能与GLP–1受体激动剂降低下丘脑AMPK活性有关[26]。
脂肪组织需要有稳定的血流供应来维持功能。在肥胖状态下，由于脂肪细胞体积增大和数量增多，使脂肪组织微血管密度相对下降，导致脂肪组织处于缺氧的状态，从而分泌大量前炎症因子，如TNF–α，MCP–1等，诱发炎症，进一步加重脂肪组织的代谢障碍[21]。Kang等[27]通过重建脐静脉内皮细胞3D图像，发现GLP–1受体激动剂可以调节血管内皮的迁移、出芽及集落生成过程，促进血管增生，从而改善脂肪组织的缺氧状态。此外，GLP–1通过激活PKA–PI3K/Akt–eNOS途径，使血管内皮细胞内NO产生增多，改善血管内皮功能[28]。还有研究发现，GLP–1可下调脂肪组织中核因子κB，氨基末端激酶1等炎症因子的表达，抑制巨噬细胞浸润脂肪组织，通过减轻炎症改善IR[29]；但也有学者认为，巨噬细胞的活性增强可促进血管生成，通过增加脂肪组织中微血管密度，达到调节脂肪组织代谢功能的目的[30]。因此，GLP–1相关药物对脂肪组织中巨噬细胞的调节作用目前尚不明确，这或许可以成为未来的一个新的研究方向。
GLP–1相关药物在降低血糖同时还能减重、改善血脂紊乱，近期研究发现，其减重机制不仅与抑制中枢食欲有关，还可能通过中枢或外周作用，促进全身能量代谢从而降低体重，改善全身胰岛素敏感性。我们发现在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型上，GLP–1受体激动剂可促进脂肪组织的脂解作用，同时提高外周组织的氧化磷酸化水平，从而逆转肥胖所致的一系列代谢紊乱问题。由于2型糖尿患者群常伴有肥胖和脂代谢紊乱等心血管高危因素，在这种背景下，GLP–1相关药物是否对2型糖尿病及其并发症有更良好的获益作用尚需更多研究来进一步论证，这为2型糖尿病的治疗带来广阔的前景。
