评价皮质–皮质间诱发电位(CCEP)在体追踪癫痫相关网络的应用价值。
接受长程颅内电极埋置术的药物难治性癫痫患者2例。根据患者发作起始区及(电刺激功能定位所确定的)功能区分布，给予目标电极对交替极性(频率1 Hz)的电刺激。记录到的诱发电位为锁定了刺激时刻的皮质脑电图。随后，将诱发电位分布区与功能区、发作起始区进行比较。
2例患者均得到了较为典型的诱发电位波形，1例数据可用于在体追踪不同脑区之间的功能连接，1例数据可用于在体追踪癫痫的兴奋性网络。
应用CCEP，可通过在体追踪癫痫患者不同脑区之间的功能连接及癫痫的兴奋性网络，来实现对癫痫相关网络的探索。
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皮质–皮质间诱发电位(CCEP)是指借助颅内电极刺激局部脑区，在刺激电极附近部位和(或)远隔部位记录到的与电刺激具有锁时关系的电位反应[1,2,3,4]。Greenlee等[3]指出刺激部位与记录到CCEP的部位(以下简称"记录部位")之间存在功能联系。Conner等[5]发现CCEP的波幅及潜伏期和连接刺激部位与记录部位之间的磁共振弥散张量成像(DTI)通路数量显著相关。借助CCEP可以判断刺激部位与记录部位之间的关系，进而在体追踪人脑不同区域之间的连接及癫痫的兴奋性网络[1,6,7]。近年来，皮质–皮质间诱发电位的相关研究已经开始在国外悄然兴起，但目前国内尚少有报道。本文通过将两例癫痫患者的功能区、发作起始区与CCEP分布区进行对比与分析，来探讨皮质–皮质间诱发电位在癫痫相关网络研究中的应用。
2012年11月1日至2014年3月31日期间，在首都医科大宣武医院功能神经外科住院，经首都医科大宣武医院癫痫中心会诊后建议行长程颅内电极埋置术，以行术前评估的药物难治性局灶性癫痫患者2例。2例患者或其家属均已签署知情同意。
患者女，22岁，右利手，发作性右上肢抽搐8年余。既往有左顶外伤史10余年。有两种发作形式。主要形式为突发右上肢抽搐，不伴意识丧失，持续3～5 s自行缓解，每日发作约3～5次。另一种形式为突发右上肢抽搐，继而累及四肢，表现为四肢的屈曲、抽搐，发作过程中口吐白沫，呼之不应，全过程持续约1 min左右即自行缓解，约每1～2个月发作1次。两种发作前均有心慌感，心慌后1～2 s即开始发作。起病以来，患者坚持规律服用卡马西平0.2，3次/d，发作控制不满意，遂要求行手术治疗。术前查体未见明显异常。辅检：头部MRI提示"左顶后软化灶"。
患者男，28岁，右利手，发作性愣神12年。既往：孕42周出生。有两种发作形式。一种形式为突发愣神，流口水，呼之偶可应答，持续数十秒自行缓解，每月发作5～6次，发作前多有头部过电感。另一种形式为突发牙关紧闭，口吐白沫，呼之不应，身体向右翻转，四肢僵直、抽搐，持续约1～2 min发作停止，每年发作4～5次，此种发作前无明显先兆。起病以来，曾换用丙戊酸钠、氯硝西泮、妥泰等药物，发作控制不佳，现口服卡马西平0.2，3次/d，要求行手术治疗。术前查体未见明显异常。头部MRI示"右侧侧脑室三角部及颞角旁异常信号：灰质异位"，MEG示"发作间期异常波电流源主要分布于右侧颞中后部，少量分布于左侧颞中下部"。
DaVinci数字信号采集系统(内置SystemPLUS Evolution软件)；颅内皮质电极(电极点为不锈钢材料，标准直径2.5 mm，电极内相邻圆心间距10 mm，电极点至插接件的平均电阻值为80Ω)；4点深部电极(电极点为不锈钢材料，标准直径1.2 mm，电极点长度2.3 mm，电极内相邻中心间距10 mm，电极点至插接件的平均电阻值为70Ω)；电极连接线。
患者的发作起始区确定后，便可进行皮质电刺激功能定位，以明确致痫灶与周围功能区之间的关系。皮质电刺激的主要参数：对目标电极给予频率50 Hz、脉宽0.3 ms、每串刺激持续2～5 s的方波电刺激，刺激强度由1.0 mA开始逐步增大，最大可达15 mA。若电刺激时出现躯体的运动反应(肌肉抽搐)或主观感觉，该刺激部位即可分别确定为运动区或感觉区[8,9,10]。
皮质电刺激功能定位完成后，便可根据功能定位结果及发作起始区分布进行诱发电位电刺激。给予目标电极对脉宽0.3 ms的直流方波脉冲，其强度不超过皮质电刺激期间产生临床征象或出现后放电(AD)时电流强度的80%，若15 mA时无临床征象或AD出现，则将其电流强度设置在10～12 mA[1]。目标电极对均为相邻电极，且均需交替极性，频率为1 Hz。在每个环节中，至少进行2次包含40个反应的试验，以确定反应的可重复性。原始数据经DaVinci数字信号采集系统采集，用于数据采集的带通滤波器设置为0.5～100 Hz，采样率1 024 Hz。全部硬膜下电极均以置于前额正中皮肤的头皮电极为参考。CCEP记录期间，患者可以躺着或坐在床上，并被允许继续进行其生理性活动诸如交谈或饮食，这期间不要求患者执行任何特殊任务。离线状态下，使用SystemPLUS Evolution软件对原始数据进行平均叠加：将刺激起始时刻作为触发点，平均时间窗设定为1 100 ms，刺激前间隔100 ms，滤波0.5～100 Hz。波峰经外观检查为明确的、可重复的，并且对比基线其外形较显著者选作评价。
据癫痫中心会诊意见对病例1行左额顶开颅颅内电极埋置术。术中颅内皮质脑电图提示中央前回上部皮质爆发性棘波发放，遂于中央区及病灶周围依次放置16点颅内皮质电极共4片(图1A，图1C)。该患者运动区电刺激的阈值为1～10 mA，平均值3.3 mA，感觉区为2～8 mA，平均值4.7 mA(功能定位结果见图1B，图1D)。随后，进行诱发电位电刺激，并在离线状态下对原始数据进行平均叠加。结果：刺激该患者的运动区，可在其运动区和感觉区获得相应的电位反应；而刺激其感觉区，可在感觉区和运动区记录到诱发电位(图1B，图1D)。
据癫痫中心会诊意见对病例1行右颞枕开颅颅内电极埋置术。术中颅内皮质脑电图提示，右颞顶交界区爆发性尖波发放，遂依次放置16点颅内皮质电极共4片，4点深部电极共2根(图2A，图2C)。患者发作起始区明确后，行皮质电刺激，确定视觉皮质(电刺激引出右眼闪光)(图2B，图2D)，其刺激阈值分别为7 mA与10 mA。随后，进行诱发电位电刺激，并在离线状态下对原始数据进行平均叠加。结果：刺激该患者的颞叶发作起始区，可在其颞枕叶发作起始区记录到诱发电位；而刺激其枕叶发作起始区，可在颞枕叶发作起始区得到CCEP(图2B，图2D)。
有关白质连接性的研究，诸如皮质–皮质间的连接及皮质–皮质下的连接，几乎都是在动物身上应用各种侵袭性的追踪技术进行的[11,12,13]。而这些研究结果不能简单地套用于人类身上。近年，人脑网络的在体研究已经开始应用非侵袭性手段如DTI与侵袭性的皮质/皮质下电刺激功能定位进行[14,15,16,17]。这些技术的联合应用为皮质功能区与皮质下网络之间的关系提供了近似的信息，却不能说明功能区与白质纤维末端即其他脑区之间的直接位置关系，而皮质–皮质间诱发电位电位提供了一种在体追踪不同脑区之间功能连接性的可能。1936年Adrian等报道利用直接皮质反应的方法可在刺激电极的附近部位检查到局部诱发电位，几十年来该方法几经改进，到2004年时Matsumoto等[18,19]又对该方法做了进一步规范与发展，并将其命名为CCEP。CCEP的日文平假名为"皮質–皮質間誘発電位"，对应中文全名为"皮质–皮质间诱发电位"。
如果把人脑的不同区域比作电话机，那么DTI研究的是电话线(解剖连接性)，CCEP则跳过电话线，直接揭示了某部电话机所处的功能网络(功能连接性)。对于例1，刺激运动区，可在其运动区和感觉区获得相应的电位反应；而刺激其感觉区，可在感觉区和运动区记录到诱发电位。结果表明，例1的左侧运动区与感觉区之间存在双向的功能连接。刺激例2的颞叶发作起始区，可在其颞枕叶发作起始区记录到诱发电位；而刺激其枕叶发作起始区，可在颞枕叶发作起始区得到CCEP。该结果表明，该患者颞枕叶发作起始区之间存在双向的纤维联系。但尚不清楚这种纤维联系与致痫灶的关系，即在患者发病前就已经存在，还是在发病后才形成的。CCEP尚处于小样本研究的阶段，而颅内电极埋置的深度与广度又可影响研究者对癫痫相关网络的综合判断，故在当前研究中癫痫相关网络仍然难以进行简单的阐述。有鉴于此，David等[20]针对CCEP研究提出了人脑皮质的概率性功能示踪(probabilistic functional tractography)。
目前，CCEP技术在临床应用上并不成熟，其相关研究只在国外的少数癫痫中心开展，参数仍在实践中不断摸索。一般说来，在CCEP的相关研究中，常常首先使用传统的皮质电刺激来进行功能定位，皮质电刺激与CCEP电刺激二者在刺激参数方面大同小异。CCEP电刺激时需使两个相邻电极极性交替，以使电极下方皮质得到更为局限的电流。交替刺激电极的目的是：(1)减少刺激伪差；(2)避免皮质表面产生电荷蓄积；(3)避免电极的极化。避免皮质表面产生电荷蓄积是出于安全考虑，而电极的极化可随时间推移导致实际刺激强度的下降。此外，在对原始数据进行叠加平均时，国外学者多是将平均时间窗设定为400 ms，即刺激前间隔100 ms，刺激后间隔300 ms。交替极性与平均时间窗的设定均是CCEP相关研究中的关键环节。需要指出的是，笔者使用DaVinci系统对目标电极对给予电刺激时无法直接实现1 Hz交替极性，故笔者采取了等效的方法，即先给予电刺激20次以上(频率1 Hz)，随后再交替极性给予同样次数、相同频率的电刺激，这样经平均叠加后得到的是掺杂伪迹较少的诱发电位波形。此外，为了使CCEP波形显示完整，笔者特将刺激后间隔设定为1 000 ms。
Wrench等[6]指出，与DTI相比，CCEP可追踪人脑不同区域之间的生理连接性，并能提供方向信息与时态信息。他们认为，CCEP在临床上具有较强的实用性，因为它可以实现：(1)便捷的短时在线平均技术，其每个刺激部位用时<1或2 min；(2)无需患者合作；(3)诱发癫痫发作的概率很小。而研究对象在进行生理性活动诸如饮食或交谈时，这些活动对于大脑无疑是一种刺激，其是否会造成皮质–皮质间功能连接性的改变，即是否会导致CCEP发生改变。这是一个疑问，也将是CCEP技术未来研究的一大方向。Keller等[21]指出直接测量CCEP对于探索人脑皮质的大规模网络，是一个潜在的强大工具。Yamao等[22]借助CCEP直接证实了外侧裂前语言区、外侧裂后语言区及弓形束构成了大脑背侧语言网络，提出CCEP在临床上有助于评价语言网络的完整性。Saito等报道了对影响语言相关脑结构的肿瘤进行手术切除时术中CCEP监测对于语言功能评价的作用。笔者认为，随着CCEP技术的不断成熟，CCEP在临床上将有助于评价脑功能网络的完整性，并有助于术中保护脑功能网络。
