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腹主动脉瘤(AAA)病情凶险，是60岁以上男性的第10位死因，美国每年AAA破裂导致的死亡人数为15 000例[1]。已知的危险因素有男性、吸烟、高龄、遗传倾向、脂代谢异常和高血压。AAA的组织学表现为中膜和外膜大量炎性细胞浸润，弹力纤维断裂及中膜降解，但病因不明。选择安全可靠、可重复的动物模型对于理解AAA的发生机制具有重要作用，也为新型药物和手术方式提供参考价值。
常见的小型动物有鼠类和兔，大型动物包括狗、羊、猪等，每种动物都有其优缺点(表1)，如猪的主动脉形态接近人类，但周围动脉细小、药物形成AAA的变异较大，常用于鉴定支架安全性能及瘤腔测压等[2,3,4]。羊的肾下腹主动脉直径为12～15 mm，存在3个分叉，腰动脉粗大、手术容易截瘫，而凝血机制接近于人类[5]。狗的周围血管较粗，能耐受长时间麻醉，也常用于腔内移植物实验[6,7]。兔性情温顺易控制，可用于栓塞器材的性能测试，但围手术期常死亡率高[8,9]。啮齿类动物体积小易控制，基因组与人类相近、基因修饰技术成熟，常用于AAA机制及药物研究。
人的AAA具有明显的性别和遗传倾向，同胞亲属患病概率为19%，呈常染色体显性遗传，定位于19q13和4q31，与一些基因密切相关，因此人们希望通过转基因或基因敲除方法建立AAA模型(表2)。早期发现一些火鸡和斑鼠能自发性形成AAA，并且与染色体畸变有关，但呈随机性，不适合实验室研究[11]。目前已经明确Marfan综合征的AAA与Fibrillin–1基因相关，有人将其等位基因突变后，即Cys1039–>Gly (C1039G)成功构建Marfan小鼠模型，但病理表现与动脉粥样硬化性AAA不同[10]。
几种常见的通过基因诱导腹主动脉瘤的小鼠模型
基因改变只是增加了易感性，形成动脉瘤还需要外界因素。如Tsukuba高血压模型，即人肾素或血管紧张素基因过表达的小鼠，在饮用1%盐水10 d后，67%模型死于主动脉弓及AAA破裂[14]。ApoE和LDL受体基因敲除的小鼠给予高脂饮食，能产生主动脉严重粥样硬化和肾上型的AAA。金属基质蛋白酶抑制酶(TIMP–1)基因缺失的小鼠易形成AAA，与巨噬细胞大量浸润导致金属基质蛋白酶(MMPs)分泌增加有关，但易于破裂不适合进一步研究[13]。
(1)氯化钙模型：Freestone等[9]最早用0.25 mol/L氯化钙和0.05 mol/L琉基乙醇酸盐浸润法建立兔AAA，病理表现为中膜弹力层崩解和炎症反应，研究还发现单纯应用氯化钙并不能形成AAA，而加入琉基乙醇酸盐才造成动脉壁大量炎细胞浸润。MMPs在此模型形成动脉瘤过程中发挥重要作用。MMP–2–/–和MMP–9–/–基因敲除能完全阻止小鼠形成AAA[15]。MMP阻滞剂多西环素能阻止AAA形成，但不能减小已经形成的AAA[16]。纤溶酶原能降解细胞外基质、激活MMPs，而将MMP–9注入纤溶酶原基因敲除的小鼠能增加巨噬细胞浸润、加速AAA形成，说明纤溶酶原–MMP–9途径在氯化钙模型起重要作用[17]。动脉壁的炎症是此模型的重要变化。分泌型磷脂酶A2(sPLA2–X)可水解磷脂产生炎症介质，此基因敲除后能减少弹力纤维降解和MMP–9的活性，最终阻止形成AAA[18]。趋化因子受体(CCR)是炎细胞信号分子，用CCR2–/–小鼠建立模型，6周后小鼠的瘤体小、炎症减轻，说明CCR2参与形成AAA[19]。药物能够抑制这种模型，如喂食吲哚美辛3周能减小大鼠的AAA[20]。五倍酰葡萄糖(PPG)预先处理后不能形成动脉瘤，而形成AAA后再应用PPG瘤体也会减小[21]。肥大细胞也与瘤体直径相关，用利喘贝去除肥大细胞颗粒后能减缓形成AAA[22]。但这些药物对人AAA的疗效还未知。这类模型表现外膜炎细胞浸润、血管新生，而没有动脉粥样硬化及瘤内血栓等人AAA的特点。优点是该模型建立直接和快速，瘤体位于肾下腹主动脉[23]。(2)弹性蛋白酶模型：此模型首先被Anidjar等[24]描述，用弹力蛋白酶灌注腹主动脉致中膜的弹力纤维崩解而形成AAA，用来研究AAA的危险因素。Gadowski等[25]分别用正常血压和高血压Wistar–Kyato大鼠诱导AAA，高血压组在14 d时主动脉显著扩张。Cho等[26]应用外源性雌激素和睾丸切除的雄性小鼠建立此模型，瘤体直径相对小，说明性激素水平调节AAA的生长。流行病学调查表明吸烟能3～6倍地增加AAA相关的死亡率，Bergoeing等[27]把C57BL/6小鼠暴露在吸烟环境中2周，建立此种模型后继续暴露2周，发现吸烟能促进弹力纤维的降解。MMPs和炎症反应也参与此模型。在MMP–9–/–和MMP–9–/–MMP–12–/–小鼠中，AAA可被抑制，而仅MMP–12–/–不能阻止形成AAA，MMP–9–/–小鼠在移植野生型的骨髓细胞后同样能诱导成AAA，这说明炎症细胞产生的MMP–9参与了AAA形成[28,29]。此模型多用于研究药物对AAA的治疗作用。他汀类药物虽不能降低此模型的胆固醇水平，但连续喂饲阿托伐他汀4周后瘤体显著减小，巨噬细胞的招募及MMP–12的表达降低，胶原纤维和弹性纤维的含量增加[30]。MMP阻滞剂四环素类药物如多西环素能减少弹性纤维的降解，呈剂量依赖性抑制此AAA模型的直径[31]。但Carsten等[32]发现AAA直径变化与灌注用的弹性蛋白酶成分有关，且长时间的操作导致下肢缺血，形成AAA概率较低。Tanaka等[33]则用弹性蛋白酶灌注20 min加上管壁氯化钙浸润，92.7%形成动脉瘤，无并发症。但是容易形成囊性动脉瘤，与动脉粥样硬化无关。(3)血管紧张素Ⅱ模型：高血压是AAA的危险因素，Manning等[34]应用血管紧张素Ⅱ经皮下泵入小鼠体内成功建立AAA模型，而且具有雄性倾向，外用雌激素能阻止雄性鼠的AAA，睾酮也能促进已阉割雄鼠的形成AAA。尿激酶型纤溶酶原激活物(UPA)和ApoE基因双敲除的小鼠形成AAA的概率下降，过表达或注射UPA抑制基因PAI–1同样抑制AAA，说明UPA在此模型中发挥作用[12]。COX–2基因缺失的小鼠表现炎症细胞浸润少，同样形成AAA的概率降低，用塞来昔布选择性的阻断COX–2也能显著降低此模型AAA的发生率[35]。此种模型可以用来研究血管活性药物。AT1受体拮抗剂氯沙坦能完全阻止AAA，坎替沙坦和赖诺普利能减缓AAA的扩张，肼苯哒嗪降低收缩压而与AAA形成无关[36]。安体舒通受体拮抗剂螺内酯对AAA无影响[37]。然而血管紧张素Ⅱ构建的AAA模型多是肾上型或者是胸主动脉瘤，很少有瘤腔内血栓，与人存在差别[38]。
最初的方法包括物理性破坏如冷冻或激光烧灼内膜、剥除中膜和外膜，但动脉瘤大小、生长速度及破裂风险不可预测，常为囊状动脉瘤或假性动脉瘤。
移植物模型包括切除主动脉间置人工或者自体移植物，这样的动脉瘤具有稳定的大小形态，但破坏腰动脉和肠系膜下动脉。Parodi等[6]应用囊状Dacron材料置换狗的腹主动脉以评价支架性能，表明动脉瘤腔内修复(EVAR)具有可行性，而且并发症与输送系统、支架释放及锚定有关。Whitbread等[3]在猪的肾下腹主动脉段间置一段经过戊二醛处理的牛颈内静脉，2周后成功建立AAA。在植入48–wire Wallstents支架6周后动脉瘤搏动减弱，裸支架治疗AAA方面也做了尝试。
主动脉前壁补片模型是纵行切开主动脉前壁，缝合椭圆形的自体或人工合成补片而形成AAA。吴巍巍等[2]纵行切开猪腹主动脉中段左前侧壁长约1.5 cm，缝合涤纶人工血管补片后形成的AAA，3个月后生存率仍为90%。
Mousa等[7]在狗AAA模型内加用压力传感器可以测量瘤腔压，EVAR术后可发现没有侧支的压力明显减少，而侧支通畅情况下压力增高。Diaz等[4]应用4 cm宽的Dacron补片建立猪肾下AAA而保留腰动脉，然后行EVAR造成Ⅱ型内漏，再腔镜下结扎腰动脉尝试治疗效果。但这类模型为了单纯达到形态相近，通过对主动脉手术而建立，组织病理不能反映真性动脉瘤，仅用于新型腔内支架移植物设计及血液动力学研究。
总之，AAA模型动物的选择需要遵循可比较、易控制、可重复、经济和可信的原则。建立模型方法的选择需要结合实验目的，如为了研究基因易感性及危险因素选择基因诱导模型，如研究流体力学及支架性能选用物理模型，而研究组织变化常用化学方法诱导模型。但每种动物与人的解剖和生化机制不尽相同，动物模型都不能完全等同人的AAA变化，在实验操作中尽量用对照等方法消除误差。
