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多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是一种少见的、原因不明的、进展性神经系统功能解剖多部位受累变性疾病，临床主要表现为帕金森样症候、小脑性共济失调、伴运动障碍的锥体束征和自主神经系统损害等。根据是以帕金森样症候还是小脑性共济失调症状为突出临床表现，MSA可分为MSA-P型和MSA-C型，即帕金森型和小脑型。病理证实，神经胶质细胞内包涵体是此病的特征性病理学标志物，主要成分是一种高度磷酸化的α突触共核蛋白。依据2008年Gilman等[1]制定的MSA诊断标准，确诊MSA需依靠病理，临床上可诊断为很可能的MSA、可能的MSA。与其他神经变性病如帕金森病(Parkinson′s disease，PD)相比，MSA缺乏有效治疗手段，病情进展较快，预后不佳。因此哪些因素影响MSA病程进展，如何延缓MSA的病情发展，是MSA的研究方向之一。国外有诸多关于MSA预后的研究，而国内这方面的相关研究尚缺乏，本文就MSA的自然病史和预后相关因素的研究进展进行综述。
MSA是一种罕见病，发病率为0.6～0.7人/100 000人年[2,3]，多散发起病，极少数报道有家族史[4]。起病隐匿，平均起病年龄多在54～62岁[5,6]，40%～50%[7,8]的患者以自主神经症状起病，表现为尿频、尿急、快速眼动睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorders，RBD)、出汗异常、体位性头晕等症状，男性可在发病前数年出现勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)[8,9]，这些症状不易被患者重视或首诊于泌尿外科、耳鼻喉科等。因此，多数患者在出现运动症状如行走不稳、言语不清、震颤等症状后才到神经科就诊。随着病情进展，自主神经功能障碍逐渐加重，表现为尿便失禁或尿便潴留或直立性低血压(orthostatic hypotension，OH)，许多患者后期需要留置尿管或行膀胱造瘘手术。
MSA从起病至死亡的自然病程为6～9年[5,10,11]，与进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)相近(约为7.4年[12,13])，较PD的病程(约为13.2年[14])短，少数病人的生存期可超过15年[5]。从首发症状进展到自主神经症状合并运动症状(锥体束、锥体外系和小脑性共济失调)的平均时间为2年，从发病到需要辅助行走、依赖轮椅、卧床不起和死亡的平均时间分别为3、5、8和9年[15]。猝死和感染为MSA患者最常见的死亡原因[10,16]，猝死的机制与声带麻痹引发的喘鸣和急性气道阻塞、脑干呼吸中枢引发的中枢性低氧血症有关[17]，感染以肺炎和泌尿系感染多见[10]。
笔者认为，由于各个研究机构病例来源不同，自主神经症状起病隐匿导致发病时间不确定，以及回顾性研究造成的信息偏倚，给MSA的自然病史研究带来困难。目前公认基于人群的MSA登记中心得出的MSA自然病程会更加准确[5,11]，但实施起来有一定难度。
MSA病情进展和生存率在不同个体间差异较大，影响其病程进展的因素较多且有不同的结论。以下是研究较多的MSA预后相关因素。
梅奥医院的Figueroa等[7]对49例病理确诊的MSA患者进行了回顾性研究，经Cox比例风险回归模型得出，起病3年内出现较重且广泛的自主神经功能障碍、需要膀胱导尿是影响MSA预后的危险因素，风险比(hazard ratio，HR)分别为2.8、7.9。O′Sullivan等[12]对83例病理证实的MSA患者进行系统评价得出MSA患者预后不佳的重要因素是早期(起病2年内)自主神经功能受累。Tada等[10]认为早期出现自主神经功能障碍(起病2.5年内)是MSA病情快速进展和生存期短的独立预测因素。欧洲多系统萎缩研究小组(European MSA Study Group，EMSA-SG)[11]对141例临床诊断为MSA的患者进行两年前瞻性随访得出膀胱排空障碍是MSA预后不佳的主要因素。以上大部分学者认为早期自主神经症状受累的MSA患者预后不佳，但有少数研究存在不同结论，如Roncevic等[18]统计了88例很可能的MSA和12例可能的MSA，认为MSA预后与早期自主神经功能受累无关。Kim等[19]对韩国455例很可能的MSA患者进行回顾分析后认为MSA预后与起病时是否有自主神经症状无关。
Ben-Shlomo等[5]通过荟萃分析得出起病年龄越晚的MSA患者生存期越短，60岁之后起病的MSA患者相比31～49岁之间起病者的HR为1.8。Watanabe等[15]研究得出起病年龄越晚的MSA患者生活功能恶化和死亡的风险越高。Roncevic等[18]认为55岁后起病的MSA患者的生存时间较55岁之前起病者短。O′Sullivan等[12]的研究也表明起病年龄较晚是MSA预后不佳的因素。有些学者则持有不同的意见，Tada和Kim等[10,19]的研究均认为起病年龄对MSA预后无影响。
Silber等[20]认为喘鸣是MSA预后不佳的因素。Yamaguchi等[21]研究104例MSA资料得出相同的结论，有喘鸣的MSA患者平均生存期为8年，而无喘鸣的MSA患者则为9年，两者之间差异有统计学意义，并且治疗喘鸣可使死亡的HR从2.998降至0.147。Iranzo[22]认为气管切开术和持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)可减少喘鸣从而提高MSA的生存率。Lalich等[23]的研究则有不同的结论，认为喘鸣则与预后无关。
O′Sullivan等[12]的研究表明从起病至出现第一个里程碑事件(如辅助行走、依赖轮椅、长期卧床)的时间长短影响MSA预后，这个时间越短预后越差。Watanabe等[15]经统计分析得出影响MSA预后最重要的因素是自首发症状至出现运动症状合并自主神经症候的时间，起病3年内较3年后出现合并症状的患者发展至依赖轮椅、卧床不起、死亡的时间更短。
EMSA-SG [11]的研究表明MSA-P型是MSA预后不佳的主要因素，生存分析中的HR为2.08。Watanabe等[15]的结论表明MSA-P型患者功能恶化较MSA-C型患者快，但生存率无差异。而Ben-Shlomo、Tada、Roncevic、Kim等[5,10,18,19]均认为MSA预后与MSA-P型或C型分型无关。
前面提到的诸多关于MSA预后的部分研究经统计分析也得出了如性别[7]、合并有锥体束征[11]、对左旋多巴的敏感与否[12]等不影响MSA预后，但因相同的结论较少，其可靠性还有待验证。另外，目前MSA无有效治疗，以对症治疗为主，因此，不同的治疗方法对预后的影响少有报道，有研究表明改良的"鸡尾酒"疗法可以改善短期MSA病情评分[24]，但进一步的研究需随机对照试验进行明确。
综上，影响MSA预后的因素众多，但是诸多研究存在较大分歧，大部分学者认为早期出现自主神经功能障碍、起病年龄越晚、伴有喘鸣症状、起病至出现主要事件或合并症状的时间较短的MSA患者预后不佳，而性别、合并有锥体束征、MSA临床分型等则与预后无关。结论不一致的原因除了与研究自然病程相似的偏倚因素外，笔者认为还可能有：(1) MSA发病率低，研究病例数过少而造成偏倚。(2)MSA病例来源有异质性，如Ben-Shlomo等[5]认为死后经病理确诊的MSA患者预后更差，可能与这些患者的病情普遍较重有关。相反，有些患者未经病理确诊，诊断的可靠性会下降，少数患者死后行病理活检明确不是MSA[6]。又如在MSA临床分型组成方面，欧美国家以MSA-P型多见[7]，约占2/3，而亚洲地区则相反，以MSA-C多见[15](约占2/3)，可能会造成不同地区预后结论的差异。(3)对疾病早期出现的自主神经症候如出汗异常、RBD等重视程度不够，可能遗漏重要的预后指标。(4)在生存分析中如考察的因素不全面，混杂因素较多，则得出的结论也会不尽相同。
MSA的预后研究中需要对病情严重程度进行评价，过去曾使用统一的帕金森病评估量表(unified Parkinson′s disease rating scale，UPDRS)和国际协作共济失调评估量表(international cooperative ataxia rating scale，ICARS)分别来评价帕金森样症状和小脑症状的严重程度，但是MSA患者的小脑体征会干扰UPDRS对于帕金森样症状的评估，而帕金森样症候又会妨碍ICARS对小脑体征的评估[25]，因此MSA的病情严重程度的评价需要特定的量表或指标。下面是常用的评价指标。
EMSA-SG在2004年基于多个量表包括Hoehn-Yahr帕金森病分级(Hoehn-Yahr Parkinson′s disease staging，H&Y)、Schwab and England量表(SES)、UPDRS、ICARS和复合自主神经系统量表(composite autonomic symptom scale，COMPASS)建立了专门用于评价MSA疾病严重程度的量表[26]，即UMSARS，并对信度和效度进行了验证，此后UMSARS被广泛用来评估MSA病情的进展程度[11,18,27]。国内顾卫红等[28]在2008年也对该量表进行了验证，认为其能反映MSA的病情进展。UMSARS量表包括病史回顾、运动检查评分、自主神经功能检查评分、整体失能等级四部分。该量表优点在于：(1)综合评价MSA的运动功能和自主神经功能障碍，全面、可靠；(2)以评分形式量化，有助于分析比较。不足之处：(1)量表评估耗时较长，完成整个UMSARS评分至少需要20～30 min，对患者配合要求高；(2)使用前需培训，最好双人同时检查以减少误差。
如前文所述，O′Sullivan、Klockgether等[12,29,30]均提出了MSA病程发展过程中的一系列里程碑事件，包括频繁跌倒、认知功能减退、言语不清、吞咽困难、行走需辅助、依赖轮椅、留置尿管、需要住院等。多项研究采用这些里程碑事件来研究MSA的预后。这些事件代表了MSA疾病发展中的可以观察到的显著的病情加重的转折点。出现里程碑事件的早晚则反映了MSA病情的进展快慢。这种评价方法的优点在于：简单可行，直观易懂，只需1～2 min的问诊即可得到结果，患者易配合，门诊及随访患者时较为方便。不足之处：(1)有回忆偏倚，尤其是有认知功能障碍的患者，可能得不到准确的数据。(2)多数里程碑事件是对患者运动能力的评价，对自主神经症状涵盖较少，因此对病情的评价不够全面。
综上，MSA病情进展迅速，多个因素可影响预后，但结论不一，且由于MSA的病因和发病机制不明，无有效治疗方法，因此影响MSA预后的真正因素尚不明确。评价MSA预后主要应用UMSARS和里程碑事件作为病情进展快慢的参考指标。下一步的研究方向是基于人群的、大样本、前瞻性的队列研究，尽可能多的考察各个因素，尤其要重视MSA的非运动症候[31]，并且控制好偏倚因素，以得出客观可靠的结论。
