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患者，女，22岁，主因间断发热伴全血细胞减少1个月余于2013年6月30日入院。患者于妊娠12周时无明显诱因出现发热，体温波动于38.5～39.5 ℃，伴轻微畏寒，查血常规发现全血细胞减少，无咽痛、咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、尿频、尿急等不适。当地医院查血常规：白细胞2.9×109/L，血红蛋白74 g/L，血小板30×109/L。曾于当地医院多部位行骨髓穿刺检查：骨髓感染象改变，粒系、红系巨幼样改变，巨核系成熟障碍，偶见分类不明细胞，形态考虑淋系改变。血涂片、骨髓多次均未找到疟原虫、杜氏利曼原虫及其他寄生虫。骨髓流式细胞免疫分型：未见异常表达。检测常见29种白血病融合基因均阴性(－)。免疫球蛋白重链(IgH)、T细胞受体(TCR)基因重排(－)。自身免疫抗体系列均(－)。2次血培养均(－)。结核杆菌T细胞斑点试验(T－spot)(－)，结核－DNA(－)。巨细胞病毒－DNA(－)，EB病毒(EBV)抗体IgG阳性(＋)，IgM(－)，EBV－DNA 6.04×105拷贝/ml。梅毒、HIV抗体(－)，肥达反应(－)。PET－CT：(1)肝、脾肿大，其内未见异常密度影，双侧肱骨头、胸骨、部分椎体、髋骨头氟代脱氧葡萄糖(FDG)代谢弥漫性增高，考虑血液系统疾病。(2)部分空泡蝶鞍，双侧上颌窦炎。(3)双侧腮腺、颌下腺FDG代谢增高，考虑炎症，双侧腋窝淋巴结，较大者短径者约0.8 cm伴FDG代谢轻度增高，考虑淋巴结炎性反应性增生。(4)左肺下叶少许索条影，未见放射性摄取增高，考虑炎症后改变。(5)心包少许积液；心房室腔密度较低，提示贫血。(6)妊娠子宫。因全血细胞进行性下降，持续发热，当地医院怀疑"淋巴瘤"，予环磷酰胺＋长春新碱＋阿霉素＋泼尼松(CHOP)方案试验性化疗1疗程，体温曾正常2 d，后再次出现发热，后予积极抗感染、抗病毒治疗1周，症状仍无缓解，为进一步治疗来我院收入院。体格检查：体温37.4 ℃，中度贫血貌，巩膜黄染，双下肢少许出血点，双侧颈部、腋下可及数个淋巴结，最大直径1 cm，质软、活动、无压痛，肺部无异常，心率120次/min，腹膨隆如孕周，肝肿大，肋下7 cm，质中，无触痛，脾肿大，甲乙线15 cm，甲丙线15 cm，丁戊线3 cm，质中，无触痛。入院后血常规：白细胞2.98×109/L，血红蛋白74 g/L，血小板23×109/L。生化：总蛋白51.6 g/L，白蛋白26.5 g/L，天冬氨酸转氨酶(AST)94.2 U/L，总胆红素30.31 μmol/L，直接胆红素12.79 μmol/L，间接胆红素17.52 μmol/L，乳酸脱氢酶992.2 U/L，甘油三酯4.62 mmol/L，β2微球蛋白4.26 mg/L，C反应蛋白75.7 mg/L。出凝血时间：纤维蛋白原1.17 g/L，凝血酶时间23.0 s，D－二聚体4 004.16 mg/L，余正常。胸CT：右肺及左肺下叶炎症，脾大。骨髓涂片：红、巨增生，粒系增高，伴分类不明细胞，未见吞噬细胞。骨髓活检(图1)：送检穿刺骨髓组织，造血组织容量：70 VOL%，呈骨髓增生较活跃。造血组织粒系增生占优势。粒系前体细胞可见，中、晚阶段细胞散在或成堆可见。红系增生稍低下，原、早阶段细胞可见，中、晚阶段细胞散在或小堆可见。巨核细胞4～6个/HPF，为多叶核。淋巴细胞、浆细胞可见。未见纤维化。免疫组化示：CD3(－)、CD5(个别细胞＋)、CD20(－)、CD79a(－)、髓过氧化物酶(MPO)髓系细胞(＋)(图2)、CD34(－)。EBV壳抗原IgG(＋)，EBV壳抗原IgM(＋)，EBV抗原IgG(＋)。EBV DNA 4.63×105拷贝/ml。多次行血培养均(－)。咽拭子、痰细菌培养均(－)。予哌拉西林/他唑巴坦抗感染，膦甲酸钠抗病毒，输注红细胞纠正贫血，同时加用糖皮质激素(甲泼尼龙80 mg/d)治疗1周，患者体温正常，脾脏明显回缩，复查血常规：白细胞2.66×109/L，血红蛋白107 g/L，血小板149×109/L。复查胸CT：右肺及左肺下叶炎症消失。后转产科拟行引产术，激素减量过程中，患者再次出现发热，脾脏迅速增大，复查血常规：白细胞1.2×109/L，血红蛋白87 g/L，血小板12×109/L。复查生化：总蛋白46.2 g/L，白蛋白21.4 g/L，丙氨酸转氨酶(ALT)93.5 U/L，AST 144.3 U/L，总胆红素82.32 μmol/L，直接胆红素41.06 μmol/L，间接胆红素41.26 μmol/L，乳酸脱氢酶638.6 U/L。复查骨髓涂片：可见分类不明细胞，未见吞噬现象。再次予积极抗感染、抗病毒治疗，激素加量(甲泼尼龙80 mg/d)，保肝、退黄等治疗，后患者体温正常，复查血常规：血小板升至(50～60)×109/L，生化：总蛋白51.0 g/L，白蛋白26.2 g/L，总胆红素39.78 μmol/L，直接胆红素17.54 μmol/L，间接胆红素21.24 μmol/L。此时患者妊娠23周，应尽快终止妊娠，因血小板低，手术引产或剖宫取胎出血风险大，故拟先行脾切除手术。后于2013年8月2日静脉复合麻醉下外科行脾脏切除手术。术后复查血常规：白细胞5.45×109/L，血红蛋白107 g/L，血小板382×109/L。生化：总蛋白72.5 g/L，白蛋白38.8 g/L，ALT 95.9 U/L，AST 71.3 U/L，总胆红素13.53 μmol/L，直接胆红素6.05 μmol/L，间接胆红素7.48 μmol/L，乳酸脱氢酶246.5 U/L，β2微球蛋白1.70 mg/L，铁蛋白3 800 μg/L。后患者转产科行引产术，后脾脏病理回报(图3)：脾脏未见被膜组织，红髓脾窦扩张，窦内可见多量巨噬细胞、吞噬细胞有红细胞、粒细胞，脾索主要为淋巴细胞、组织细胞、中性粒细胞，巨核细胞偶见，未见红系造血岛，淋巴细胞分布相对稀疏，未见生发中心，主要为成熟小淋巴细胞，呈萎缩状态，未见扩张，未见坏死，未见异常大细胞，结合EBV感染病史，建议行TCRr基因重排排除T细胞淋巴瘤后，考虑EBV感染相关性噬血细胞综合征(HPS)。免疫组化：CD3散在(＋)；CD20残留滤泡(＋)；CD43散在多(＋)；CD56(－)；CD38散在簇状(＋)；CD68组织细胞散在(＋)；MPO散在及簇状(＋)；CD235a成熟红细胞(＋)；有核细胞(－)；CD61巨核细胞单个散在(＋)，PAS染色：索区及窦内均可见大量巨噬细胞吞噬红细胞、血小板及粒细胞现象。TCRr基因重排未检测到单克隆重排。复查EBV DNA 4.84×105拷贝/ml。酶联免疫吸附法(ELISA)检测可溶性CD25(sCD25)水平为12 364.8 ng /L，明显升高。患者再次于激素减量后出现发热，体温38.7 ℃，此时，结合脾脏病理回报，患者诊断明确为EBV感染相关性HPS。治疗予HLH－2004免疫化疗方案，地塞米松10 mg/m2，1～2周；5 mg/m2，3～4周；2.5 mg/m2，5～6周；1.25 mg/m2，7～8周；依托泊苷(VP－16)150 mg/m2，2次/周，1～2周；1次/周，3～8周；甲氨蝶呤(MTX)＋泼尼松鞘注，1次/周，2～4周；暂未予环孢素治疗，继续膦甲酸钠抗病毒治疗。后患者体温正常，多次复查血常规正常，生化：正常，复查EBV DNA降至4.27×104拷贝/ml，后患者回当地医院继续治疗。1个月后患者再次出现间断发热，体温最高38.5 ℃，于我院治疗，血常规：白细胞5.42×109/L，血红蛋白133 g/L，血小板398×109/L。生化：甘油三酯4.1 mmol/L，余正常。EBV壳抗原IgG(＋)，EBV壳抗原IgM(－)，EBV抗原IgG(＋)。EBV DNA升高至5.84×105拷贝/ml，继续予抗病毒治疗，后患者体温逐渐下降至正常，后回当地医院间断行更昔洛韦及膦甲酸钠抗病毒治疗，病情稳定，随访1年病情稳定。
HPS可分为原发性和继发性两种类型，原发性HPS是一种少见病，是常染色体隐性遗传性疾病；继发性HPS可由感染、血液肿瘤、自身免疫性疾病、药物所致，继发于妊娠的少见，EBV检测通常阴性[1]。HPS病情凶险，诊断困难，如不经治疗，患者可很快死于感染和多器官功能衰竭[2]。本例患者妊娠期出现持续发热、全血细胞减少、脾肿大、血清甘油三酯升高、EBV DNA拷贝明显升高、铁蛋白升高、sCD25水平明显升高，脾脏可见噬血细胞现象，根据国际组织细胞协会2004年修订方案的诊断标准[3]，诊断EBV相关性HPS明确。患者既往体健，妊娠期间可能因细胞免疫功能减低，容易合并病毒感染，EBV感染后，发生HPS，妊娠与HPS虽无直接相关性，可能存在间接相关性。因骨髓取材方便，且检出嗜血细胞阳性率高，故骨髓穿刺及骨髓活检成为诊断继发性HPS有力证据之一。但本例患者曾反复多次多部位行骨髓穿刺及骨髓活检，均未检出骨髓噬血细胞现象，最终行脾切除术病理确诊。该患者由于妊娠早期发病，如继续妊娠，疾病进展则可能发生胎死宫内，继而孕妇继发弥漫性血管内凝血而死亡，故应首先终止妊娠，术后规律化疗及抗病毒治疗，使疾病得到控制。
