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特发性肺纤维化(IPF)是一种病因和发病机制不明、病情进行性加重的慢性致纤维化性间质性肺炎；该病好发于中老年男性，临床表现为进行性的劳力性呼吸困难、干咳、杵状指、双下肺爆裂音，肺组织病理和胸部高分辨CT呈寻常型间质性肺炎型，因缺乏有效的治疗手段，预后很差[1]。
过去对IPF发病机制的研究集中在慢性炎症上，近年来对此有了新的认识。目前认为IPF发病可分3个时期：(1)前驱期：环境因素(吸烟、感染、胃食管反流物等)及遗传因素(SFTPC基因突变等)共同作用，引起反复的肺泡上皮损伤及异常的损伤修复反应，导致肺泡上皮细胞端粒缩短、脆性增加；(2)起始期：部分上皮细胞发生内质网应激，使得部分肺泡上皮凋亡、分泌大量致纤维化因子，包括血小板源性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子β(TGF–β)家族、白细胞介素13(IL–13)等；上述因子可以诱发上皮细胞发生上皮间充质转化，也可以招募纤维细胞到肺部，并促进成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化；(3)进展期：上述间充质细胞分泌大量异常基质蛋白，使得肺组织重构和瘢痕化，最终形成肺纤维化[2,3,4]。部分学者认为miRNA也参与IPF的调控[5]。
近5年来，国内外学者就IPF治疗进行了多方面的尝试，随着吡啡尼酮和尼达尼布(BIBF1120)获美国食品药物管理局(FDA)审批，IPF的治疗登上了新台阶。鉴于2009年张坚等[6]曾对IPF治疗进展做过综述，现就近5年来IPF的治疗进展进一步综述如下。
慢性炎症曾被认为参与IPF的发病过程，2011年的关于IPF的诊疗共识中，也把激素＋硫唑嘌呤＋N–乙酰半胱氨酸(NAC)(三联治疗方案)作为IPF的弱反对的治疗方案[1]。但是2012年的PANTHER研究证实，该方案不仅不能有效阻止肺纤维化进程，反而会导致住院率和病死率的增加[7]。
氧化应激参与IPF患者的肺泡上皮细胞损伤。NAC是谷胱甘肽的前体，后者能够在肺内发挥抗氧化作用。2005年IFIGENIA研究提示NAC可能有效[8]。但2014年PANTHER研究发现NAC组和安慰剂组终点时用力肺活量(FVC)的改变、IPF急性加重(AEIPF)的发生率、总病死率组间差异均无统计学意义[9]。由此推测，单纯NAC抗氧化治疗在IPF患者中并无确切疗效。
IPF患者中GERD相对常见，食管反流和微量误吸导致的肺泡上皮损伤可能参与IPF的发生、发展[10]。Lee等[11,12]进行的临床研究表明抗GERD的药物治疗及手术治疗能够使患者获得生存获益。目前抗GERD治疗已被推荐为IPF的基础治疗。但该研究样本量小，对于抗GERD的药物选择、疗程等方面可能还需要进一步的临床研究、专家推荐意见等来确定。
微生物感染可能也参与了肺泡上皮损伤，加速肺纤维化的发展，特别是病毒感染。Egan等[13]进行了一项小型观察性研究，发现更昔洛韦能够给标准治疗失败的IPF患者带来症状及6 min步行试验(6 MWT)的获益。
凝血酶与蛋白激酶受体1(PAR–1)结合直接参与炎症、凝血及纤维增殖的过程，因而抗凝治疗对IPF患者具有潜在疗效，但2012年ACE研究发现，华法林会导致IPF患者病死率增高[14]，部分学者认为这与华法林阻断了具有抗纤维作用的蛋白C相关。新型抗凝药FXa抑制剂(如利伐沙班)和PAR–1拮抗剂(如达比加群)等尚在研究当中，后者的抗炎及抗纤维化的疗效已在动物实验中得到证实，该药物能够阻断凝血酶与PAR–1结合，而不影响蛋白C途径，具有更加广阔的前景[15]。
IPF患者肺内产生大量IL–13，后者刺激成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积，破坏肺泡上皮的完整性，同时促进TGF–β、PDGF、结缔组织生长因子(CTGF)等多种促纤维化细胞因子生成，参与纤维化进程。Tralokinumab(CAT354)是IL–13的人单克隆抗体，通过阻断IL–13而阻断异常的肺组织重构，促进正常修复反应，重塑肺泡上皮的完整性，达到抗纤维化的目的，其作用已经在动物实验中得到证实[16]。关于IL–13治疗IPF患者的Ⅱ期临床试验正在进行，结果值得期待。
通过抑制PDGF、FGF、VEGF等的受体或者阻断其与相应配体结合打断异常纤维化进程。尼达尼布是VEGF、FGF、PDGF受体的强效抑制剂。2011年TOMORROW研究[17]表明尼达尼布可以减慢IPF患者FVC的下降以及减少AEIPF的发生。随后，Richeldi等[18]平行进行了2项尼达尼布3期临床试验，即INPULSIS–1研究和INPULSIS–2研究，均证实尼达尼布能够减缓IPF患者52周内FVC的下降。腹泻是该药常见不良反应，导致<5%的试验组患者终止用药。目前该药已获得欧盟药品管理局(EMA)和美国FDA批准上市，但尚未在中国获批上市。
其作用机制并不十分明确，体外及动物实验表明其通过抑制TNF–α、IL–6、IL–12、IL–8来发挥抗炎作用；通过下调肺内TGF–β1水平，减少肺组织中胶原物质的合成和沉积来发挥抗纤维化作用。首个吡啡尼酮3期临床试验证实，该药能够减缓患者52周后FVC下降，使疾病无进展生存期延长[19]。随后进行的CAPACITY1研究证实，试验组(2 403 mg/d)72周内FVC的下降明显减缓，但CAPACITY2研究并没有达到主要终点[20]。ASCEND研究再次证实吡啡尼酮有效[21]。2014年10月，吡啡尼酮被美国FDA批准上市，此前已在日本、印度、欧盟和中国上市应用于IPF的治疗。吡啡尼酮相对安全，其主要副作用包括胃肠道功能紊乱、光敏性皮疹、肝功能损害等，多个临床试验表明其不良反应为剂量依赖性，是可逆的，一般不会遗留后遗症。
IPF晚期，肺内血管床破坏、减少，慢性缺氧导致血管收缩，易合并肺动脉高压。(1)西地那非，是磷酸二酯酶–5(PDE–5)的抑制剂，能够减少环磷酸鸟苷(cGMP)的水解，稳定NO水平，促进血管舒张。2010年STEP研究发现西地那非虽不能减缓6 MWT进展，但试验组生活质量评分明显改善[26]。(2)内皮素受体拮抗剂，包括波生坦、安倍生坦等均被证实不能延缓IPF的进展[27,28]。
体外研究证实，上调的miR–21及下调的miR–29可能通过成纤维细胞、肌成纤维细胞的激活，和增加促纤维化相关基因的表达，参与IPF的发生。其他IPF相关的miRNA不断涌现，如let–7d、miR–26、miR–30等。多个动物实验表明，干扰异常下调或上调的miRNA能够预防甚至逆转肺纤维化的发生[6]。
MSC是干细胞家族的重要成员，具有自我复制及多向分化的潜能，能够促进组织器官损伤修复。体外实验和动物实验均显示MSC能够促进肺泡上皮修复，延缓肺纤维化的进展。近期一项单中心非随机的Ⅰb期临床研究也证实，MSC移植短期安全性好，患者6个月内FVC、6 MWT、CT纤维化程度均与基线持平[29]。不过该治疗方法尚未进行多中心、大样本的随机对照研究(RCT)。
AEIPF是指在除外感染、肺栓塞、气胸、心衰及其他可能导致急性肺损伤的因素后，IPF患者急剧的、不明原因的病情加重，是IPF最严重的并发症，病死率高。目前暂无治疗共识，其治疗重点在于筛查病因，对因治疗，临床上大多使用激素冲击，但该方法并无明确获益证据。大多数临床医生认为，隐源性感染是其最可能且最可治的原因，广谱抗生素应用广泛[30]。而吡啡尼酮、尼达尼布是否能减少AEIPF并不确切。此外，有日本学者发现人重组凝血酶调节蛋白及多黏菌素B纤维血液灌流可能有效[31,32]。
随着近年来多个IPF治疗相关的临床试验结果的公布，IPF的治疗有了新的进展。传统的激素并免疫抑制剂已被确定对IPF患者无益反而可能增加患者病死率，NAC单药也证实没有确切疗效。吡啡尼酮、尼达尼布是近年IPF治疗的重大突破，其延缓IPF病情进展的作用被RCT研究所证实，为IPF的治疗带来了曙光，但上述研究均是在特定人群(肺功能轻–中度损害的IPF患者)中得到的，是否适用于所有患者尚不得而知，其长远疗效及其相关的不良反应也还需要进一步随访观察。AEIPF目前仍无推荐性的治疗药物和方案。展望未来，建议进一步进行IPF发病机制、各种生物标志物方面的研究，治疗上可以进行目前可能有效的药物之间的联合治疗方面的尝试，和新药对于终末期IPF患者的治疗，以改善对这一难治性疾病患者的预后。
