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患者女，28岁，因"心慌、多汗、消瘦1年，皮肤黄染7 d"于2010年11月26日入住四川大学华西医院内分泌代谢科。入院前1.5年患者感心慌、多汗、易怒，体质量进行性下降15 kg，1年前到深圳某区级医院就诊，查甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)14.3 pmol/L，游离甲状腺素(FT4)63.48 pmol/L，促甲状腺素(TSH)0.01 mU/L；促甲状腺素受体抗体(TRAb)>40 U/L；血常规、肝功能正常；甲状腺彩超示甲状腺肿大，血流丰富。诊断"甲亢"，服药(具体不详) 20 d后自觉上述症状好转，后因受凉后发热(体温不详)自行停药，口服"头孢类"抗生素后体温降至正常。入院前3个月，患者在当地市级医院复查甲状腺功能后再次口服"甲巯咪唑"(具体剂量不详)，1个月后，出现发热(体温最高42 ℃)伴吞咽困难，住院查血常规示：白细胞、血小板及红细胞均明显降低，血胆红素升高。骨髓穿刺涂片示中性杆状核及分叶核细胞比例减低，浆细胞比例明显升高，骨髓活检未见异常。心脏彩超示全心扩大，三尖瓣轻度返流，左室舒张功能降低。免疫检查、免疫固定电泳及血清蛋白电泳未见异常。腹部CT示脾大，肝脾实质内少许点状钙化灶，肠系膜多发高密度结节，考虑淋巴结钙化。停甲巯咪唑，予保肝、抗感染、升白细胞及输入血浆等治疗10 d，体温恢复正常，但出现呕吐、腹泻及鼻出血，查血常规示白细胞、血红蛋白、红细胞及血小板均降低。入院前7 d，患者皮肤巩膜黄染，查"血胆红素及转氨酶均升高，凝血时间延长"，转入我院。体格检查：体温：36.8 ℃，脉搏：104次/min，呼吸：27次/min，血压：113/64 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。消瘦，端坐呼吸；皮肤巩膜重度黄染，多汗；双眼球稍突出；颈静脉怒张；甲状腺Ⅲ度肿大，质软，可闻及血管杂音；双侧扁桃体Ⅱ度肿大，无脓点；心界向左扩大，心率104次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；双肺及腹部查体无阳性发现；双下肢轻度凹陷性水肿。辅助检查：总胆红素(TB) 511.9 μmol/L，直接胆红素345.4 μmol/L，间接胆红素166.5 μmol/L，丙氨酸转氨酶34 U/L，天冬氨酸转氨酶52 U/L。血清白蛋白34.4 g/L。甲、乙、丙、戊肝及自身免疫肝炎标志物均阴性。血红蛋白73 g/L，血小板26×109/L，白细胞1.61×109/L，中性粒细胞1.08×109/L。凝血酶原时间13.1 s，凝血酶时间25.8 s，纤维蛋白原(Fib) 1.94 g/L。甲状腺功能检查：TSH<0.005 mU/L(正常参考值范围：0.27～4.2 mU/L)，FT3>50 pmol/L(正常参考值范围：3.6～7.5 pmol/L)，FT4>100 pmol/L(正常参考值范围：12～22 pmol/L)。腹部彩超示：胆囊壁增厚，脾脏增大，腹腔少量积液。入院诊断：(1)甲状腺机能亢进症、Graves病、甲亢性心脏病、心脏增大、窦性心律、心功能Ⅲ～Ⅳ级；(2)肝功能异常：药物性？(3)全血细胞减少：原因待查。
治疗经过：患者多次突发心悸、端坐呼吸。查体：心律不齐，心音强弱不等；双肺可闻及散在干啰音，双肺底可闻及细湿啰音。心电监护示快室率房颤，最快心室率>180次/min。予吸氧，酒石酸美托洛尔控制心室率，间断强心、利尿后症状缓解。患者反复鼻出血，予保肝，并间断输注血浆、红细胞悬液及冷沉淀。使用集落刺激因子升白细胞。入院第3天开始静脉使用糖皮质激素：琥珀酸氢化可的松50～100 mg/d，3 d后改为甲泼尼龙40 mg/d，共8 d。入院1周行131I治疗甲亢。住院2周自动出院，出院时其重度肝功能损害及全血细胞减少考虑药物所致。随访：出院后继续口服酒石酸美托洛尔、醋酸泼尼松(20 mg/d)、多烯磷脂酰胆碱等药物，出院18 d患者门诊随访，精神明显好转，无心悸、气促，黄疸较出院时减轻，血白细胞、中性粒细胞及转氨酶正常，血小板69×109/L，胆红素进行性下降。出院半年，患者体质量增加10 kg，心功能Ⅰ级，复查Fib正常，肝功能除TB 29.1 μmol/L，余正常。甲状腺功能：TSH 0.006 mU/L，FT3 17.79 nmol/L，FT4 56.68 nmol/L。此后患者未再复诊。
患者使用甲巯咪唑前血常规和肝功能正常，服药后未监测血常规及肝功能，治疗过程中出现高热、全血细胞减少、肝功能进行性恶化以及凝血功能障碍。排除其他可能引起肝功能异常和全血细胞减少的疾病后，才考虑药物所致。国外指南[1]认为抗甲亢药物诱发的粒细胞减少等不良反应不可预测，因此仅推荐用药前查基础血常规及肝功能，而未推荐抗甲亢药物治疗过程中监测。但需告知患者药物的可能不良反应，若出现发热、咽痛、黄疸等症状应及时停药就诊。但在我国临床工作中，仍建议患者在治疗的最初3个月每2～4周监测肝功能及血常规。
目前临床常用的抗甲亢药物甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶均可诱发粒细胞减少，甚至粒细胞缺乏[2,3]，且多数发生在抗甲亢药物最初治疗的2周～3个月[4]或再次用药的1～2个月[5]，其发生率为0.1%～0.55%，这极易导致严重感染，诱发甲亢危象，危及生命。目前认为抗甲亢药物致免疫功能紊乱是导致粒细胞缺乏的重要原因，也有研究发现与抗甲亢药物使用剂量和遗传易感性有关。此外，国外亦有报道抗甲亢药物引起再生障碍性贫血，以甲巯咪唑诱发居多[6]。其可能原因是甲巯咪唑的直接细胞毒性作用和与骨髓前体细胞发生自身免疫反应。而抗甲亢药物引起急性造血停滞、全血细胞减少实属少见[7]。急性造血停滞的甲亢患者全血细胞减少，骨髓增生低下，中性粒细胞、红细胞及巨核细胞明显减少且形态大致正常，淋巴细胞、浆细胞等非造血细胞比例明显增高。该疾病多发生于用甲巯咪唑后9～50 d，属于自限性疾病，经积极的治疗可在短期内恢复。但该病发展迅猛，如处理不当，可导致严重感染、大出血、甲亢危象等。
甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶引起肝功能损害发生率0.1%～0.2%，多发生在药物治疗的最初几周，但其具体机制不明。甲巯咪唑会影响胆红素葡萄糖醛酸基转移酶活性，使肝细胞对胆红素的酯化障碍，并影响肝细胞对胆红素摄取。其组织病理学检查发现门脉系统炎症水肿伴瘀胆、微血管脂肪变性，临床以胆汁淤积为主，且恢复缓慢。而丙基硫氧嘧啶导致的肝功能损害组织学表现为肝实质坏死伴出血、肝小叶结构异常及炎症浸润，临床上以转氨酶升高为主[8]，严重时导致肝衰竭。
国外有抗甲亢药物诱发急性淤胆型肝炎合并粒细胞缺乏的个案报道[9]，但未见抗甲亢药物同时引起全血细胞减少、淤胆型肝损害及凝血障碍的报道。该重症甲亢患者治疗上存在矛盾，需通过多学科协作(MDT)，谨慎选择治疗措施。首先，利用糖皮质激素具有抗应激，刺激骨髓造血及治疗药物性肝损害的作用，静脉滴注琥珀酰氢化可的松或甲泼尼龙，但剂量应偏小，并注意预防应激性溃疡及消化道出血。其次，足量β-受体阻滞剂，特别是非选择性β-受体阻滞剂(普萘洛尔)，可控制心率，抑制交感神经兴奋及外周T4向T3的转换。临床上因β-受体阻滞剂导致心肌收缩力降低而在急性重症心衰患者禁用。但甲亢性心脏病是甲状腺激素直接刺激及通过增强儿茶酚胺的作用刺激心肌细胞。因此，即使重度心衰的甲亢患者β-受体阻滞剂亦被推荐。第三，筛查合并粒细胞缺乏的甲亢患者有无感染，最常见的是呼吸道感染及化脓性扁桃体炎，并可预防性使用抗生素。同时，骨髓检查明确其造血功能，间断使用集落刺激因子升白细胞，有利于感染控制。最后，适时进行放射性同位素131I治疗甲亢是病情缓解的关键[10]。如果重症甲亢或者合并多器官功能障碍，131I治疗后可能诱发甲亢危象或加重器官功能损害。但若错过治疗时机，甲亢对靶器官的损害，如甲亢性心脏病等，会进行性加重。因此果断确定治疗时机及131I治疗剂量至关重要。当治疗后患者血常规、肝功能及心功能相对好转，病情允许行131I治疗甲亢时应立即实施。一般放射性同位素131I剂量5～7.5 mci。该患者24 h甲状腺摄碘率61%，使用131I剂量8.5 mci，剂量偏大的目的是减少甲亢复发风险。
合并全血细胞减少、肝功能异常及凝血功能障碍的重症甲亢患者，治疗风险大，特别是使用糖皮质激素增加感染及出血的风险。
放射性同位素131I治疗时机及剂量对预后至关重要。
应告知患者抗甲亢药物不良反应的可能表现和及时停药就诊的必要性，并在用药最初3个月监测肝功能及血常规。
患者出现药物性肝损害、粒细胞缺乏等不良反应时，应及时果断停药，并多学科协作诊疗。
排除病毒性肝炎导致肝损害后，应首选糖皮质激素，但剂量不宜过大。
适时地放射性同位素131I治疗甲亢是疾病缓解的关键。
