阴性症状在精神分裂症的病程演变中扮演着重要的角色，在疾病的发展过程中容易伴随兴趣和能力缓慢地丧失，最终导致严重的功能残疾。因此，早期治疗阴性症状是重要的。由于阴性症状的生物学机制复杂，用单一的生物学假说或遗传因素解释困难，缺乏有效的靶向性治疗，目前对阴性症状尚无满意的有效治疗方法。最新的研究提示精神分裂症阴性症状可能与谷氨酸能系统、小胶质细胞异常激活有关^[1,2,3]。本文就该部分相关的生物学机制与药物治疗的研究新进展做一综述。

研究提示有关动机、奖赏、工作记忆和目标导向行为的神经环路可能参与了阴性症状的发生发展^[4]。与动机密切相关的脑区主要为前额叶(腹内侧、背外侧和眶额回)、前扣带回和纹状体^[4]，受中脑–伏隔核和皮质–纹状体–丘脑环路的调节。这些脑网络的信息加工异常往往与精神分裂症阴性症状有关^[4,5]。谷氨酸在调节多巴胺在纹状体和前额叶间神经环路的释放发挥了重要的作用。N–甲基–D–天冬氨酸(N–methyl–D–aspartate, NMDA)受体功能低下导致前额叶、腹侧纹状体和丘脑皮质投射的功能改变，这些改变可能引起阴性症状^[6]。

通过突触后神经元NMDA受体和突触前神经元的mGluR2/3受体，对谷氨酸介导的神经传递进行调节，可能改善精神分裂症阴性症状。通过激活甘氨酸结合位点来提高NMDA受体活性的药物(甘氨酸、D–丝氨酸、D–环丝氨酸、D–丙氨酸)被证实可改善阴性症状。临床研究发现，肌氨酸作为非选择性甘氨酸再摄取抑制剂可缓解阴性症状。荟萃分析结果也显示甘氨酸、D–丝氨酸和肌氨酸有利于阴性症状的治疗^[7]。D–氨基酸氧化酶抑制剂(苯甲酸钠)通过降低D–丝氨酸的分解代谢，提高突触间隙D–丝氨酸水平，从而增强NMDA受体活性。一项临床验证性研究表明苯甲酸钠辅助治疗可改善精神分裂症患者的阴性症状^[8]。Bitopertin(比托哌汀)是甘氨酸再摄取抑制剂，可提高甘氨酸的突触间隙水平，和谷氨酸共同激活NMDA受体。在该药物的Ⅱ期临床试验中，以阴性症状为主的精神分裂症患者在抗精神病药物稳定治疗的基础上联合服用Bitopertin，阴性症状可得到显著改善^[9]。但Bitopertin在Ⅲ期临床试验中并未发现显著性疗效，这可能与样本量的异质性、难以有效评估阴性症状和社交功能的改善等因素有关。

代谢型谷氨酸受体，尤其是Ⅱ型受体(mGluR2)的活性变化会影响谷氨酸能传递。激活突触前膜mGluR2可能减少病理进程中谷氨酸的过度释放并阻断其后续的细胞兴奋毒性损害。Pomaglumetad methionil (LY2140023)是mGluR2/3的完全激动剂，初期研究提示该药物可能对治疗精神分裂症有效，但最后研究发现该药物不宜作为急性精神分裂症的单一治疗药物或以阴性症状为主的精神分裂症的辅助治疗药物^[10]。由于LY2140023仅选择性作用于mGluR2/3受体，对中枢神经系统其他受体没有作用，因此可能对某些与多巴胺或5–羟色胺密切相关的症状群不佳。

N–乙酰天冬氨酰谷氨酸(N–acetylaspartylglutamate, NAAG)与突触前膜上mGluR2结合后可以抑制谷氨酸等神经递质的释放。NAAG从突触释放后会被特异性的肽酶水解而失活，NAAG肽酶抑制剂可以抑制肽酶水解从而延长NAAG的活性。mGluR2在苯环己哌啶(phencyclidine, PCP)及MK–801等NMDA受体拮抗剂引起的精神分裂症模型中有治疗效果。研究报道mGluR2可以减轻PCP引起的认知障碍，对于阴性症状的改善有待进一步证实。Olszewski等^[11]研究发现，NAAG肽酶抑制剂ZJ–43能明显减少PCP和MK–801引起的阴性症状(社交退缩)，证实该作用是通过激活mGluR3实现的。单纯给予ZJ–43和2–PMPA不影响大鼠基础水平的自主活动，提示NAAG肽酶抑制剂不良反应少。传统抗精神病药物对阴性症状疗效不佳，容易引起认知损害，而ZJ–43和2–PMPA可剂量依赖性地改善MK–801引起的认知障碍，缓解阴性症状的加重^[11]。

此外，苯二氮类药物作为γ–氨基丁酸(GABA)A型受体的变构调节剂，可能影响精神分裂症患者额叶皮质中谷氨酸中间神经元的功能下调。GABAAα2亚型在大脑锥体神经元轴突初段的缺失可能导致额叶皮质下谷氨酸通路的去同步化，提示GABAAα2受体可能是治疗精神分裂症阴性症状的新靶点^[12]。最新一项有关精神分裂症患者GABAA信号通路的fMRI研究结果提示，精神分裂症阴性情感症状可能与GABA失调有关^[13]。临床研究表明，MK 0777(GABAAα2激动剂)与抗精神病药物联合使用可能改善精神分裂症阴性症状，但其作为单一治疗用药能否改善阴性症状值得进一步验证。

脑组织免疫炎性反应的特征是通过激活小胶质细胞导致神经炎性，损害神经元。小胶质细胞是促炎细胞因子的重要储存细胞，例如白细胞介素–1β(interleukin–1β，IL–1β)、白细胞介素–6(interleukin–6, IL–6)、肿瘤坏死因子–α(tumor necrosis factor–α，TNF–α)、干扰素–γ(interferon–γ，IFN–γ)，在中枢神经系统中发挥抗原呈递的作用。它最重要的细胞特性是对脑部微弱的病理改变反应迅速，释放各种促炎细胞因子和自由基产生神经炎性，导致神经元变性、凋亡和大脑损害。近来越来越多的学者提出了精神分裂症的"小胶质细胞异常活化假说"^[14,15]，孕期感染、围产期并发症、颅脑创伤、应激和生活事件等因素诱导中枢神经系统中小胶质细胞异常激活，过度释放促炎细胞因子和自由基产生神经炎性，导致神经元变性/凋亡，脑白质体积减少，损害神经生长及再生。在该假说中，神经炎性占据了关键地位，其导致的神经变性和发育异常往往与精神分裂症阴性症状密切相关^[16]，故小胶质细胞异常激活产生的神经炎性为探讨精神分裂症阴性症状的神经病理机制提供了重要线索。

米诺环素是第二代四环素，具有抗炎抗菌和神经保护作用；脑组织渗透力较高，耐受性良好；能有效抑制小胶质细胞的活性，减少炎性反应，提高神经生长等因子水平。研究表明，米诺环素在亨廷顿病和其他神经退行性疾病的动物模型中疗效确切；在精神分裂症的动物模型中发挥神经保护作用；作为精神分裂症的强化治疗，可能会更好地改善患者的阴性症状^[17,18]，但目前尚缺乏米诺环素对阴性症状为主的精神分裂症患者强化治疗的研究报道。

Levkovitz等^[17]开展了米诺环素强化治疗早期精神分裂症患者阴性症状的随机、双盲、与安慰剂对照的临床研究。研究共入组70例早期精神分裂症患者(首次起病后5年内)，其中16例在非典型抗精神病药联合安慰剂的2周单盲导入期脱落；余下54例按2∶1的比例，随机进入非典型抗精神病药联合米诺环素组(36例)或非典型抗精神病药联合安慰剂组(18例)的22周强化治疗期。米诺环素或安慰剂的治疗剂量为200 mg/d。非典型抗精神病药为利培酮、奥氮平、喹硫平或氯氮平中的一种，治疗剂量为氯丙嗪200～600 mg/d的等价剂量。结果表明患者对米诺环素的耐受性好，不良事件少；米诺环素能有效改善精神分裂症的阴性症状和疾病结局。

Chaudhry等^[18]开展了在早期精神病患者常规治疗(treatment as usual，TAU)的基础上，添加米诺环素强化治疗1年的随机、双盲、与安慰剂对照的临床研究。共纳入144例巴西和巴基斯坦的患者，TAU加安慰剂组73例，TAU加米诺环素组71例。该研究对抗精神病药的种类和剂量没有限制，米诺环素或安慰剂的剂量为200 mg/d。94例患者完成了全部的随访。结果表明TAU加米诺环素组对阴性症状的改善显著优于TAU加安慰剂组。国内刘芳等也发现抗精神病药物利培酮联合米诺环素治疗早期精神分裂症患者16周，阴性症状有显著改善^[19]。上述临床研究提示，小胶质细胞异常激活所致的神经炎性可能与精神分裂症的阴性症状有关。

阴性症状是精神分裂症的核心症状之一。虽然精神分裂症阳性症状的药物治疗已相对明确，但对阴性症状的药物治疗仍存在争议。现有的抗精神病药物对阴性症状的疗效并不理想，最新的药物治疗研究主要集中在调节谷氨酸能系统和小胶质细胞激活等方面。由于精神分裂症的病因尚未完全清楚，缺乏疾病特异的生物学标志物，故阴性症状的药物研究仍有一些问题亟待解决，例如：(1)阴性症状评估的一致性，不同临床内表型、病程和严重程度对疗效的影响。(2)以阴性症状为主要表现的精神分裂症临床研究较少，现有研究的疾病诊断不一。(3)目前的阴性症状临床药物研究主要以量表作为疗效评估工具，缺乏血生化、脑影像学等生物学的验证指标，对阴性症状的下一步研究或许可以在纯化疾病内表型的基础上，结合生物学指标进行大样本的探索。