多巴胺是一类重要的儿茶酚胺类神经递质，通过多巴胺受体(DRs)作用于中枢神经系统，对认识、情感、肢体运动起重要调节作用，同时作为一种神经内分泌激素，也可作用于外周组织，主要调节外周血管张力以及心肾功能。近年来，研究发现DRs多态性与肿瘤发生风险相关，且多种肿瘤细胞、肿瘤血管内皮及免疫细胞均可表达DRs。本文就外周多巴胺与肿瘤的研究进展作如下阐述。

多巴胺主要在中枢神经系统以及消化系统嗜铬细胞中合成。中枢神经系统多巴胺主要参与"奖励机制"以及肢体运动控制调节。99%的外周血多巴胺储存在血小板中，仅1%的外周血多巴胺以游离态存在。血小板受到刺激后，释放多巴胺，使得外周血或组织局部多巴胺浓度升高，主要参与血管张力以及心肾功能的调节^[1]。多巴胺通过与DRs结合发挥作用。DR属于G蛋白偶联的受体(GPCR)，可以分为1、2类多巴胺受体(DR1、2)。DR1包括DRD1及DRD5两个亚型，DR2包括DRD2、DRD3及DRD4 3个亚型。DR1激动后细胞内环腺苷酸(cAMP)增多，而DR2激动后可以抑制这一效应^[2]。

Lalonde等^[3]通过回顾144 364例长期服用多巴胺受体激动剂的帕金森死亡患者后发现其乳腺癌发生率明显低于同期其他死亡人群。精神分裂症患者常伴有大脑中枢多巴胺神经系统的过度激活，需长期服用抗多巴胺药物控制病情。对于精神分裂症与癌症发生的关系，目前尚存争议。近几年的几个大样本荟萃分析认为精神分裂症女性患者罹患乳腺癌、子宫内膜癌以及宫颈癌的风险明显升高，可能与长期服用抗多巴胺药物引起的高泌乳素水平有关^[4,5,6]。彭晓梅等^[7]对比分析144例乳腺癌患者以及104名正常健康志愿者多巴胺转运体1(DAT1)基因中40 bp数目可变串联重复片段的数目多态性以及基因型后发现，10个片段重复多态性以及10/10基因型携带者乳腺癌发生风险明显升高。一项纳入413名健康志愿者以及335例非小细胞肺癌患者(NSCLC)的病例对照研究发现DRD2基因-141Cdel，3208G>T，TaqIB；DRD4 -521C>T和DAT1/SLC6A3 -1476T>G多态性携带者发生NSCLC的风险升高2～5倍，而其412A>G以及960C>G多态性具有一定的保护作用^[8]。一项纳入超过2 000例结直肠腺瘤切除术后患者的DRD2基因多态性分析表明DRD2 -141C/del多态性携带者腺瘤复发的风险明显增高，而TaqIA等位点与腺瘤复发后进展相关^[9]。由此可见，长期使用多巴胺受体激动剂可能有一定的肿瘤预防作用，而多巴胺受体及转运体基因多态性可能对多巴胺的潜在防癌作用有一定的预测价值。

血管生成对肿瘤发生、发展及转移起着重要作用，新生血管状态可能影响肿瘤化疗效果。血管新生包括血管内皮前体细胞(EPC)、血管内皮细胞以及血管周细胞(pericyte)增殖、动员、迁移及成熟等过程。Chakroborty等^[10]发现S180肉瘤荷瘤小鼠外周血EPC明显增多，骨髓中多巴胺含量明显下降，补充外源性多巴胺后可以通过激动EPC表面DR2抑制血管内皮生长因子A(VEGFA)引起的细胞外信号调节蛋白激酶1/2(ERK1/2)磷酸化以及基质金属蛋白酶9(MMP-9)的合成，从而抑制EPC的动员和迁移。致癌剂诱导的小鼠胃癌组织中多巴胺以及多巴胺合成关键酶––酪氨酸羟化酶明显减少，补充外源多巴胺可以抑制肿瘤生长，这一过程可能是多巴胺通过激动血管内皮细胞表面的DAR2后抑制了血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)的磷酸化，最终阻碍血管生成而实现的^[11]。随后，他们又发现多巴胺可以通过分别作用于血管内皮细胞以及周细胞表面的DAR2，上调Kruppel样因子2或血管生成素1(angiopoietin 1)的表达，促进肿瘤血管正常化，使得肿瘤组织中化疗药物浓度增加^[12]。Moreno-Smith等^[13]也发现给予慢性压力刺激后，小鼠卵巢癌生长加快，肿瘤组织中血管密度增加，而多巴胺可以通过血管内皮周细胞表面的DAR1使肿瘤血管正常化，抑制了肿瘤生长，增强了化疗疗效。由此可见，多巴胺主要通过DAR2抑制EPC的动员和迁移、抑制血管内皮增殖、促进血管周细胞增殖和迁移，最终抑制肿瘤血管生成并促进其正常化，从而抑制肿瘤生长，提高化疗效果。

肿瘤与免疫系统之间存在复杂关系。一方面免疫系统可以监视和清除肿瘤细胞，另一方面肿瘤细胞通过多种机制诱导局部和全身的免疫抑制状态进行免疫逃逸。研究表明多种免疫细胞表达不同水平的DRs，故多巴胺亦可发挥免疫调节作用。正常人造血干细胞或造血前体细胞不表达任何DRs，而血液肿瘤的肿瘤干细胞却表达所有类型的DRs^[14]。不同亚型白细胞表达DRs的情况存在争议。McKenna等^[15]利用流式细胞计数技术检测人外周血白细胞后发现所有细胞均不表达DRD1，而DRD2～5均可被检出，DRD3、5表达率最高，DRD2、4次之。T淋巴细胞和单核细胞低度表达DRs，粒细胞中度表达DRs，而B淋巴细胞以及NK细胞高度表达DRs。但Sachlos等^[14]发现外周血中单核细胞、粒细胞表达所有DRs，而淋巴细胞、巨核细胞不表达任何DRs。Shao等^[16]发现星形胶质细胞DRD2可通过α-B晶状体球蛋白抑制神经炎症。抑制DRD1可以阻碍辅助性T细胞17(Th17)分化，也可抑制炎症反应^[17,18]。Wu等^[19]发现多巴胺通过激活DRD1可以抑制免疫抑制调节细胞-小鼠Gr-1^＋CD115^＋单核型髓系来源抑制细胞(MDSC)的功能，从而增加了T细胞介导的肿瘤免疫效应。Hoeppner等^[20]发现DRD2激动剂可以抑制小鼠肺癌生长，抑制肿瘤血管生成，且可以减少肿瘤组织中CD11b^＋Gr-1^＋的MDSC聚集，但文中未进一步探讨其具体机制，不能明确是因为肿瘤缩小造成的组织中MDSC减少，还是DRD2激动剂直接作用于MDSC所致。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)对肿瘤发生、发展、转移均发挥重要作用，且在肿瘤进展过程中TAM常由经典激活的M1型向替代激活的M2型极化。目前研究表明巨噬细胞表达绝大多数类型的DRs，但尚无研究报道多巴胺对TAM的作用。T淋巴细胞也表达DRs，故多巴胺对肿瘤效应T细胞可能有潜在的直接作用，但该方面研究也未见报道。外周血各白细胞亚群表面的DRs表达情况是否随肿瘤生长转移而变化，以及化疗是否会影响白细胞亚群DRs的表达尚不可知。通过检测外周血各白细胞亚型DRs的表达情况或许可以预测肿瘤患者的预后及化疗敏感性。

已经发现多种肿瘤细胞表面表达DRs，多巴胺可以直接作用于DRs调节肿瘤细胞的生物学行为，但癌组织较癌旁组织或正常组织中多巴胺浓度以及DRs表达均明显下降，常表现为低多巴胺能状态。Basu等^[21]通过分析36例结肠癌标本后发现，肿瘤组织中多巴胺及酪氨酸羟化酶仅为正常结肠组织的1/10。Chakroborty等^[11,22]在22例人胃癌组织以及化学诱导的小鼠胃癌组织中均未检测到多巴胺以及酪氨酸羟化酶，而在正常胃黏膜组织中多巴胺及酪氨酸羟化酶含量丰富。多巴胺可以通过激活AGS胃癌细胞表面DRD2，上调KLF-4从而抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF-ⅠR)介导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)的磷酸化，抑制AGS细胞增殖^[23]。DRD2激动剂溴隐亭可以直接作用于人QU-DB非小细胞肺癌细胞以及小细胞肺癌细胞NCI-H69表面DRD2，诱导其凋亡^[24,25]。非霍奇金淋巴瘤细胞除了不表达DRD4外，表达所有其他所有类型的DRs和DAT，多巴胺可以诱导肿瘤细胞凋亡，但这并不依赖DRs的激活，而是由多巴胺诱发的氧化应激反应所致^[26]。由此可见，大多数肿瘤组织内表现为低多巴胺能状态，激动DRD2受体可以直接抑制肿瘤细胞增殖。

人们很早就发现DRD2激动剂可以抑制葡萄糖诱发的胰岛素分泌。Chen等^[27]利用Western印迹和双荧光定位的方法检测了胰岛DRs的表达情况，发现胰岛表达DRD1、2、5。其中DRD1表达在β细胞表面，DRD2表达在δ细胞表面，而DRD5表达在α细胞表面。1例泌乳素瘤并发胰多肽瘤肝转移的患者服用DRD2激动剂(溴隐亭)后血清中胰多肽水平下降至原来的1/7水平，肝转移灶明显缩小^[28]。目前尚无胰腺腺泡以及导管上皮细胞表达DRs的相关研究报道。多巴胺在胰腺癌的发生、发展、转移及化疗耐药中是否发挥作用尚不可知，值得探讨。

外周多巴胺除了调节血管张力以及心肾功能外，还可以通过直接抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤血管新生、促进肿瘤血管正常化及调节肿瘤免疫等机制发挥抗肿瘤作用。但多巴胺对肿瘤免疫的调控机制研究尚缺乏，特别是对肿瘤相关巨噬细胞的调节作用未见研究报道，值得进一步探讨。胰腺胰岛细胞和胰腺神经内分泌肿瘤细胞表达多种DRs，多巴胺可以通过DRs直接调节胰岛细胞以及胰腺神经内分泌肿瘤细胞的生物学行为，但胰腺腺泡细胞及胰腺导管上皮细胞是否表达DRs尚未可知，多巴胺是否参与胰腺癌发生、发展以及转移有待进一步研究。