乳腺癌是发达国家及发展中国家女性最常见的恶性肿瘤^[1]。血管新生在乳腺癌的发生、发展、侵袭以及转移中起着重要的作用，同时也是乳腺癌一个独立的预后因素^[2]。肿瘤新生血管的形成是一个多因素多步骤的复杂过程，该过程通过血管新生的正调节因子和负调节因子之间的平衡进行调节。本文主要总结了乳腺癌血管新生特点、促血管生成因子和抗血管生成因子对乳腺癌的发生发展的影响以及当前乳腺癌抗血管新生治疗的现状。

肿瘤血管新生是血管异常增生的过程，新生血管的结构和功能与正常组织中的血管有很大差别。与正常血管相比，肿瘤新生血管具有血管内皮间隙大、管壁薄弱、血管通透性强、结构紊乱等特点^[2]。乳腺癌是实体性肿瘤，其发生和发展依赖于新生血管的形成。正常乳腺组织结构疏松，淋巴和血运丰富，因此在乳腺癌发展过程中极易形成新生血管并发生肿瘤转移。在乳腺增生和癌前病变损伤过程中，会出现包括肿瘤微环境改变在内的多种生物学和形态学变化，其中肿瘤血管新生是最早出现的^[1]。

与乳腺癌血管新生相关的因子可以分为促血管生成因子和抗血管生成因子。其中促血管生成因子主要包括血管内皮生长因子(VEGF)、一氧化氮合酶(NOS)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮细胞生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管生成素(Angiogenin)、血小板衍生性生长因子(PDGF)和基质金属蛋白酶(MMP)等^{[3,4,5,6,7,8]}，其主要功能是刺激血管内皮细胞活化，降解基底膜和细胞外基质，促进内皮细胞迁移、增殖，形成管腔，稳定成熟的新生血管。抗血管生成因子则主要有内皮抑素(ES)、血小板因子-4(PF-4)、血管抑素(Angiostatin)、血小板反应素(TSP)、MMP的组织抑制物等^[9,10]，发挥与正调节因子相拮抗的作用。

(1) VEGF：VEGF有五种亚型，分别是VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E，其中VEGF-A起主要作用^[3]。在多种包括乳腺癌在内的血管依赖性肿瘤中VEGF基因的表达是加强的^[4]。VEGF通过与靶细胞膜表面受体结合而发挥其生物学效应。VEGF受体包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，主要存在于血管内皮细胞膜上，在包括乳腺癌在内的多种人类肿瘤组织中都存在VEGF及其相关受体的过表达^[2]。在这些受体中，发挥主要作用的为VEGFR2。VEGF及其相应受体的高表达被认为是乳腺癌预后不良的标志^[2]。在乳腺癌组织中，VEGF的表达与人类表皮生长因子-2(HER-2)受体信号通路有关^[5]。HER-2的过表达可以促进缺氧诱导因子-1(HIF-1)和VEGF的mRNA的表达^[5]。(2) FGF：FGF家族是体内包括肿瘤血管新生、胚胎发育以及伤口愈合等多种过程在内的生长因子家族。它们可以和细胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖结合进而引发FGF信号转导，目前研究最为深入的是碱性成纤维生长因子(bFGF或FGF2)，bFGF可以由多种细胞产生^[2]。在乳腺癌的多个亚型中都会有FGF及其受体的错误激活。在最近的研究中发现FGFR1在ER阳性的乳腺癌患者体内高表达，并且高表达FGFR1的肿瘤呈现为一种过渡增殖的状态^[6]。研究表明，FGF/FGFR轴引起乳腺癌的可能机制是通过增加FGF的蛋白配体的表达^[6]。比如在人类的乳腺癌组织中，免疫组化分析表明大部分基底细胞样乳腺癌患者体内都存在FGF2的过表达^[6]。此外，发现FGF8在人类乳腺癌组织中也是增加的并且在体外培养中可以有乳腺癌细胞产生^[6]。但是在乳腺癌患者体内引起FGF配体过渡表达的确切机制还不是很清楚。FGF在肿瘤的血管新生中起着重要的作用，抑制其活性可导致肿瘤生长停滞。FGF/FGFR系统在胚胎时期以及出生后机体乳腺的发育起到了至关重要的作用，这就使得学者开始考虑关于其对乳腺癌进展过程中的作用，以及其作为乳腺癌的抗血管新生治疗的一个作用靶点的可能性^[6]。(3)TNF-α：TNF-α是一种参与细胞凋亡、炎症反应和免疫反应的多功能细胞因子^[7]。在进展期乳腺癌患者的血清中TNF-α是升高的，TNF-α浓度的升高可能与核因子-κB (nuclear factor-κB，NF-κB)的活化有关，进而可以参与肿瘤的血管新生过程^[8]。有研究表明内生性TNF-α的增多可以通过降低乳腺癌细胞表面孕酮受体的表达来促进肿瘤的发生，并且发现在孕酮受体阴性的乳腺癌患者体内TNF-α的量要远远多于孕酮受体阳性的乳腺癌患者^[8]。此外，在恶性乳腺癌组织中，TNF-α在调节雌激素的生成方面有重要的作用^[8]。

(1)血管内皮抑素(ES)：ES是细胞外基质胶原蛋白ⅩⅧ的羧基末端的降解产物，它可以抑制内皮细胞的增殖以及体内肿瘤血管的新生和生长^[7]。ES的生物学效应主要包括：抑制血管内皮细胞；抑制血管生成；抑制肿瘤的生长及转移^[8]。有研究表明在体外试验中ES对某些类型的乳腺癌细胞有直接的抑制增殖的作用，然而抑制作用的强弱受ES浓度的限制^[9]。研究发现ES抑制肿瘤血管生成的机制有多种，其中包括抑制VEGF等促血管生成因子的表达，来减少乳腺癌的血管新生的发生^[9]。此外，另有研究发现在肿瘤发生率比较低的唐氏综合征患者体内高水平的ES也进一步证实了ES对肿瘤的抑制作用^[6]。(2)血小板因子-4(PF-4)：PF-4属于人趋化因子家超家族C-X-C亚族，含70个氨基酸，由4个单体组成^[10]。PF4主要通过与内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子及其相应的受体作用，产生与VEGF、FGF相反的作用，即抑制乳腺癌组织中血管内皮增长的作用；还可以通过选择性地作用于血管生成过程中活化区域来抑制乳腺癌组织中的血管新生^[10]。

在人体正常的组织中，促血管生成因子的缺乏或者是促血管生成因子水平低于抗血管生成因子的水平，故人体正常组织表现为无血管生成；但是在肿瘤组织中，促血管生成因子过度表达，促血管生成因子水平增高，与此同时，抗血管生成因子的表达降低，使得肿瘤组织中促血管生成因子的水平要高于抗血管新生因子，二者之间的平衡被打破，导致肿瘤组织中出现旺盛的血管生成过程。在乳腺癌患者体内可以检测到高水平的bFGF和VEGF，并且有极高浓度的基质金属蛋白酶抑制剂-1(MMPI-1)和血管紧张素-2^[11]，因此可猜测这些物质在乳腺癌的血管新生过程中起的是相互协同的作用。同时，在乳腺癌患者体内的另外一些临床参数比如ER和微血管密度的水平也可以影响乳腺癌患者体内的血管新生过程^[11]。在包括乳腺癌的在内的多种恶性肿瘤的血管新生过程中起主要作用的促血管新生因子为VEGF。在促血管新生因子中，有多种因子可以与VEGF起到协同作用，其中有HIF-1^[2]，FGF^[12]等。另外在抗血管新生因子中，有可以拮抗VEGF的作用，如，ES^[9]等。(1) VEGF与FGF的协同作用：在乳腺癌的血管新生过程中VEGF和FGF都起到了至关重要的作用，并且二者在血管新生过程中有着协同的作用。Shi等^[12]发现，FGF都能通过促进乳腺癌细胞分泌VEGF来调节乳腺癌的血管新生过程。(2) VEGF与ES的拮抗作用：ES在血管新生过程中起到抑制作用，在ES抑制肿瘤血管新生的机制中，其中重要的是抑制VEGF的表达^[9]。ES在某些肿瘤患者体内的作用表现为促进血管内皮细胞的凋亡，并且可以调节VEGF对内皮细胞的保护作用^[13]。应用ES的这一作用，已经出现在肿瘤的抗血管新生治疗中。

在乳腺癌中，可以检测到多种与乳腺癌相关的特异性分子，在这些特异性分子中，最重要的就是雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)。在ER和PR双阴性、ER阴性PR受体阳性、ER阳性PR阴性以及ER和PR双阳性的四种类型中平均的微血管密度是有统计学差异的^[14]。在ER和PR双阴性的乳腺癌患者中平均微血管密度是最高^[14]。而ERPR阴性患者的微血管密度在血管新生过程中发挥重要作用，具体机制还需要进一步研究。

此外，HER2信号也参与血管新生的过程。HER2阳性的乳腺癌是一种乳腺癌常规治疗抵抗的难治性疾病，其原因之一即是HER2可以促进乳腺癌患者体内的血管新生过程^[5]。

肿瘤的抗血管新生治疗是基于以下3种假说：随肿瘤逐渐扩展的为肿瘤生长提供养料和氧气的毛细血管网；肿瘤的血管新生过程可以被阻滞，且并不产生过多的毒素；这种治疗措施会引起肿瘤的休眠状态^[15]。

通过现有的包括手术、放疗、辅助化疗和激素治疗在内的多种治疗措施对改善乳腺癌的发病率和死亡率并没有取得显著地效果^[2]。考虑到血管新生在肿瘤的生长和转移中的重要作用，针对肿瘤血管新生的各种治疗手段受到了人们的重视，并且靶向各种促血管生成因子信号通路的药物应用也成为了人们抑制肿瘤血管新生的主要方法^[16]。与肿瘤血管生成相关抑制剂(TAI)包括4类：(1)抑制基底膜降解：代表性药物为MMPI，部分药物已进入临床Ⅲ期研究；(2)抑制血管生长因子活化：如VEGF单抗等；(3)直接抑制内皮细胞增殖：如ES等；(4)抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号：如整合素ανβ3小分子拮抗剂等^[16]。

最早应用于临床的为贝伐单抗。2003年贝伐单抗(Avastin^®；Genentech Inc.)被作为第一种抗肿瘤血管新生药物，是一种VEGF中和性单克隆抗体的人源性变体^[16]。它可以与乳腺癌组织生成的VEGF结合，减少其与细胞表面的VEGFR结合，阻断VEGF介导的乳腺癌血管新生，进而抑制乳腺癌的生长和转移。

其他种类的抗血管生成药物也已经被证实或者正在应用于不同的临床试验阶段^[15]。还有选择性的ER调节剂––他莫昔芬。它可以抑制乳腺癌血管新生，同时也可以封闭ER^[17]。通过与其他治疗手段的联合应用使得他莫昔芬不仅可以将治疗效果最大化还可以抑制选择性ER调节剂抵抗的肿瘤生长^[17]。

大量研究证据表明血管生成参与了乳腺癌的发展或侵袭，在乳腺癌的发生发展过程中起到了至关重要的作用。在血管新生过程中涉及到了各种因子，其中有促血管新生因子VEGF等以及抗血管新生因子ES等共同发挥作用，二者的平衡倾向于促血管新生因子，使得肿瘤的血管新生得以持续进行，这样不仅有助于血管新生还可以帮助肿瘤的血行转移。对血管生成相关因子的深入研究，有助于我们对乳腺癌浸润和远处转移更深一步的认识。针对各种相关因子作用的抗癌药物主要是抑制促血管新生因子的作用或者是模仿抗血管新生因子的作用，为相关抗癌药物的研发提供必要的理论依据。