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近年来，支气管哮喘(哮喘)发病率及急性加重率明显增高，环境因素与遗传基因相互作用是其发病的主要原因。随着我国城镇化及工业化进程的加速，不可避免地出现环境尤其是空气质量的恶化，这与哮喘的发生及恶化息息相关。体外环境因素包括室内外空气污染和吸入性变应原、食物过敏等。室外空气污染主要来源于交通污染(如汽车尾气、扬尘等)和燃料燃烧后的废物(如发电和取暖用的煤炭或燃油，麦秸燃烧等)，室内空气污染则来自烟草烟雾、家用生物燃料(烹饪、取暖和蜡烛等)、室内装修物和进入室内的室外污染空气。控制室内外环境因素是哮喘管理的重要组成部分。
体外环境中可能对哮喘发病产生影响的常见物质存在于室内和室外两大空间中[1]，具体如下：
可吸入颗粒物(PM2.5～10)、臭氧、NO2、CO2、SO2、交通相关的混合气体。
(1)吸入性过敏原(尘螨，宠物皮毛，蟑螂和老鼠的排泄物，花粉，霉菌等)；(2)烟草烟雾；(3)家用生物燃料；(4)甲醛、甲苯二异氰酸酯、聚氯酯油漆、木器涂料、挥发性有机物等；(5)吸入化学物质(挥发性有机物、氯气、邻苯二甲酸盐等)。在人口密集地区，空气中细颗粒物(PM2.5)浓度升高，哮喘的发病率及急性加重率也随之增高。有10%～15%的成人哮喘归因为职业因素，职业性哮喘致敏物多达300多种，常见的蛋白和有机物类为面粉和谷物、动物蛋白、酶类、乳胶，化学物质为异氰酸盐、树脂、胶水、金属、消毒剂、药物等。
孕妇长期暴露于烟草烟雾(吸烟或二手烟)后，烟草中多环芳烃使儿童哮喘症状增多，而接触过多蟑螂抗原，儿童对蟑螂的过敏反应发生率会增高。吸烟孕妇的胎儿接触过多的NO2、CO及其他PM2.5，出生后其肺功能有一定程度的下降。1周岁以内幼儿环境中的NO2浓度增高5 ppb，其在8～21岁罹患哮喘的风险比为1.17，如在3周岁内接触更高浓度的NO2则增至1.26[2]。学龄前儿童暴露的臭氧水平高，后期哮喘发作急诊治疗率增高。学龄期少年对PM2.5和臭氧较成年人更为敏感，发生哮喘的风险也较高。支气管肺组织在发育过程中，易感性更强，更容易在成年后发生气道炎症，导致哮喘发作。
另外，特应质、应激和肥胖者对环境影响的易感性增高。在围产期情绪紧张或儿童在紧张的家庭环境中成长，则对环境中氧化氮类浓度增高的反应性更强，更易发生哮喘。肥胖儿童暴露于高浓度的NO2和PM2.5后更易出现哮喘症状，而挥发性多环芳烃的暴露浓度增高，哮喘发作也随之增多，对正常体型儿童中则无影响。
室内外环境中的空气污染对机体的影响，从胎儿阶段开始与遗传基因包括表观遗传相互作用，主要有氧化应激和上皮损伤、炎症通路和异常免疫反应、呼吸道对过敏原的敏感性增强、气道重塑等4种机制，调节上述机制的基因产生变异，当暴露于空气中的污染物后，可使新发哮喘患者增加或导致已有哮喘加重的易感性[3]，在哮喘的发生发展过程中起重要作用。
暴露于臭氧、NO2、PM2.5等污染物，肺组织内可产生过量的活性氧。空气中污染物可能通过去除抗氧化物质引起氧化应激，进而导致气道上皮损伤，参与哮喘发生；氧化应激反应为体内的抗氧化机制，但氧化应激反应过度，同样可造成气道上皮和肺组织的损伤。抗氧化酶基因的多态性，如谷胱甘肽硫转移酶(包括GSTM和GSTP)可对污染物诱导发生哮喘反应的风险进行修正，避免病情的进展。若基因发生变异，如无GSTM1及GSTP1 Ile105Val等位基因，则可能与肿瘤坏死因子α(TNF–α)启动子变异基因(G–308A)相互作用，影响TNF–α的表达，导致炎症反应的发生[4]。在高浓度PM10社区中，如至少有1个GSTP哮喘高危等位基因者，则哮喘的风险与PM2.5和臭氧浓度同步增高。抗氧化基因GSTM1，GSST1和醌氧化还原酶1(NQO1)的基因变异，导致抗氧化蛋白表达下降可能与污染物诱发的哮喘加重相关[5]。缺少GSTM1基因的儿童长期接触二手烟其哮喘发病率增高，发病年龄提前，气流阻塞更为严重。氧化应激反应的促炎效应可由氧化还原–敏感丝裂原活化蛋白激酶(MAP)和核因子κB瀑布效应介导，使大量细胞因子、趋化因子、黏附分子表达增加，引发气道炎症。
污染物影响炎性介质表达和(或)免疫学效应平衡，多种炎症机制与哮喘发病有关。污染物如臭氧、NO2、PM2.5等可以诱发气道炎症和气道高反应性，导致哮喘发作。先天性免疫系统可以调节人体对空气污染物的急性反应，骨髓分化主要反应基因88依赖的Toll样受体(TLR)信号是对外界污染物产生炎症反应的主要引发机制，同时损伤相关的分子模式(DAMP)及致病相关的分子模式(PAMP)可以激活先天性免疫反应机制。一些细胞损伤后产生的低分子量透明质酸可以激活CD44和TLR4依赖的急性炎症反应。空气污染物的暴露也可使气道内巨噬细胞CD14和TLR4表达增加，使DAMP配体水平和气道内的效应细胞数量增加，导致炎症反应[6]。此外，炎症小体可能是对污染物产生先天性免疫反应的另一个机制，同时炎症小体也参与了对PM的炎症反应[7]。TLR与炎症小体介导的炎症反应可能是人体对污染物的急性反应过程。人气道上皮在接触外界PM后可以发生促炎反应，合成DAMP激活气道内的巨噬细胞以及其他先天免疫反应。采用多环芳烃颗粒处理调节性T细胞，可以诱导叉头盒子P3(FOXP3)启动子和增强子内CpG位点的DNA甲基化，降低FOXP3的表达，FOXP3为过敏反应的主要调节因子，影响调节性T细胞功能，使调节性T细胞转化为CD4＋CD25＋Th2细胞，IL–4、IL–13水平增高，转化生长因子β(TGF–β)和IL–10水平降低[8]。多环芳烃的暴露浓度与哮喘症状、FOXP3基团的甲基化水平和调节性T细胞功能失调相关[9]。
另外，汽车尾气、PM、SO4和多环芳烃等可以诱发哮喘候选基因的表观遗传发生改变。在小鼠哮喘模型中，汽车尾气颗粒与烟曲霉变应原可以诱导γ–干扰素(IFN–γ)和IL–4启动子CpG位点的DNA甲基化，并与IgE合成相关。对19 000个基因的启动子区域进行基因组筛查发现，空气污染物水平与某些和哮喘有关的DNA甲基化相关，包括：组织相容性抗原Ⅱ、IgE受体、IL和主碱基蛋白[10]。在儿童暴露于汽车尾气颗粒后，其唾液DNA的FOXP3甲基化增加了4%，其发生喘息的风险也增高了3倍[11]。接触PM浓度较高的钢厂工人，其诱导型NO合成酶基因的甲基化减少。SO4暴露也可诱导表观遗传的改变，SO4浓度增高使长散布元件1(LINE1)表达下降，与已知哮喘基因(如IL–10和嗜酸细胞活化趋化因子等)DNA的甲基化相关[9]。怀孕期间接触高浓度多环芳烃也与白细胞中某些哮喘候选基因甲基化增多相关，出生后5岁内发生哮喘的风险也相应增高。幼儿多环芳烃暴露可能造成FOXP3启动子多个位点的DNA甲基化，调节性T细胞功能失调，可能与发生哮喘的风险相关[9]。
获得性免疫反应通过上调Th2、IL–17、树突细胞，下调调节性T细胞功能，也参与了哮喘的发生发展过程。暴露于空气污染物后，Th2细胞因子及IgE水平增高，PM2.5水平高，室内变应原特异性IgE(sIgE)水平就增高，尿中多环芳烃的代谢物与特异性IgE相关。除过敏反应性炎症反应外，空气污染物还可诱导IL–17介导的炎症反应的发生，IL–17A的上调也与中重度哮喘发作相关，应用抗IL–17A抗体可以预防汽车尾气诱发的气道高反应性，暴露于高浓度汽车尾气的儿童期血清IL–17A水平明显高于低浓度暴露者[12]。
臭氧、NO2、SO2、汽车尾气暴露后，哮喘动物模型和哮喘患者吸入过敏原的致敏反应增强，其可能机制包括：污染物颗粒携带过敏原进入肺，而通常状况下过敏原并不能到达肺；氧化损伤造成的上皮渗透性增强，导致过敏原在气道的沉积增加，气道上皮和过敏原接触的机会增加；由于化学修饰导致蛋白抗原性增强，致敏性增加以及空气污染物对致敏反应的佐剂作用等。
污染物可直接作用於气道上皮，引起氧化损伤导致炎症和气道结构的变化，有遗传素质的患者则发生哮喘。
减少室内外空气污染相关的哮喘发病和加重，关键在于从源头上控制排污和避免暴露。政府制定法规，严格实施、监督控制空气污染物的排放标准。使用清洁能源、减少温室气体排放及尽量采用公共交通工具出行，减少交通排污等。在严重空气污染时段，政府部门应及时发布预警，哮喘患者尽量留在室内、避免户外活动，尤其应避免剧烈的户外体育活动，并关好门窗避免室内空气受到污染。建议儿童哮喘患者居住地应远离交通繁忙公路至少300 m。2008年北京奥运会期间控制了空气污染，北京某医院门急诊每天平均哮喘就诊次数，由12.5次下降到7.3次；哮喘加重风险下降了46%，说明即使在空气污染非常严重的城市，控制空气中PM浓度也能显著降低哮喘加重[13]。
多方位综合干预对减少室内过敏原和其诱发的哮喘可长期获益。对过敏性哮喘患者23种室内环境干预可减轻哮喘症状、减少症状天数和相关缺课，提高卫生保健状况。对特应性哮喘多方位综合干预可减少室内过敏原包括蟑螂，粉尘过敏原，减轻症状。对粉尘螨长期控制的综合措施包括每周有规律的室内干燥和清洗，防尘螨床罩、枕套，保持室内湿度在50%以下，避免用地毯及动物皮毛充填物。对宠物过敏者不要在家中养宠物对城市内过敏性哮喘儿童加强清洗并应用诱饵可明显减少家中蟑螂变应原，清除鼠过敏原可明显减少缺课和夜间憋醒。应用防病虫害综合治理措施，包括洞穴封堵、用网扑捉、真空处理、清除、用低浓度农药诱饵等，可减少厨房和卧室75%以上的鼠变应原，无效者可由专业人员使用灭鼠药。室内安装保暖系统可提高室内温度降低湿度减少哮喘症状。高效分子空气净化器(HEPA)可滤过空气，除菌、减少过敏原相关性疾病的进展，与除湿干燥结合，可减少日间住院中心空气传播真菌孢子的数量。配置HEPA和碳滤过器可显著减少1周至3个月内NO2水平。哮喘患儿家中有效供暖与明显降低NO2水平一样，减轻哮喘症状、缺课天数、医疗保健访视和用药剂量。脱离职业环境是对职业性哮喘最有效的防护。
进食具有抗氧化作用富含维生素的水果和蔬菜对空气污染相关哮喘具有保护作用，进食富含抗氧化的维生素C饮食，可增加第一秒用力呼气量[14]。在吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂治疗的基础上，补充外源维生素D的哮喘患者，24周后较未补充哮喘患者的肺功能显著增加。鼓励肥胖哮喘患者在正规哮喘治疗基础上积极减肥，则更加有利于哮喘控制并可改善肺通气功能。Meta分析显示，七项包括饮食避免的综合干预可减少哮喘风险30%～50%[15]。对患儿家长实施家居环境指导随访半年，患儿哮喘复发率显著低于未指导组，误学天数明显减少[16]。
综上所述，哮喘是环境因素与遗传基因相互作用，通过氧化应激和损伤，炎症通路和异常免疫反应，增强过敏原的敏感性和气道重塑机制诱发和加重哮喘[2]。控制室内外环境因素属于哮喘的一级预防，是哮喘管理的组成部分。在规范化综合治疗基础之上，控制环境因素，避免过敏原接触、提高空气质量，结合合理饮食和健康生活方式，将有望降低哮喘发生率、提高哮喘控制水平。
