观察多发性骨髓瘤(MM)患者应用硼替佐米过程中出现的不良反应，并重点分析周围神经病变的发生情况。
选择2009至2014年在浙江大学医学院附属第一医院血液科住院接受硼替佐米治疗的MM患者107例，收集相关病例资料，统计分析其治疗过程中不良反应的发生情况，尤其是周围神经病变在不同疗程和不同患者中的发生率。
107例接受硼替佐米治疗的患者中，40例(37%)患者出现周围神经病变，其中Ⅲ级神经毒性13例，Ⅳ级0例，38例患者在第1～4个疗程时出现神经毒性。其他常见不良反应依次为血小板减少、胃肠道反应、乏力、肺部感染、带状疱疹。44例严格按照硼替佐米1.3 mg/m2标准剂量接受第1、4、8、11天治疗的患者中，周围神经病变发生20例(45%)，Ⅲ级周围神经病变发生6例(14%)；63例硼替佐米剂量<1.3 mg/m2治疗的患者中，20例(32%)出现周围神经病变，其中Ⅲ级周围神经病变发生7例(11%)；二者周围神经病变发生率差异无统计学意义(P＝0.149)，Ⅲ级周围神经病变发生率差异也无统计学意义(P＝0.694)。单因素和多因素分析结果显示性别，年龄，治疗前是否合并高血压、糖尿病或者乙型肝炎病毒感染，治疗前是否存在神经系统症状，治疗前是否曾接受神经毒性药物治疗并非硼替佐米神经毒性的风险因素(均P>0.05)。
降低硼替佐米的治疗剂量并未减少周围神经毒性的发生率，年龄、治疗前合并糖尿病或存在神经系统症状并非硼替佐米神经毒性的风险因素。
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多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中恶性克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，导致相关器官或组织损伤，其发病率在造血系统肿瘤中占10%～15%，仅次于非霍奇金淋巴瘤居第二位。传统化疗如MP方案(美法仑＋泼尼松)或VAD方案(长春新碱＋阿霉素＋地塞米松)仅能让10%以下的患者获得完全缓解，中位生存期为3年左右。硼替佐米(bortezomib，商品名万珂)是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，通过影响转录激活因子核因子(NF)–κB和调节促凋亡与抗凋亡蛋白之间的平衡等多种途径达到治疗血液系统肿瘤的效果[1,2]。在MM治疗中，硼替佐米显示出其独特优势，以其为基础的治疗方案大大提高了疾病缓解率，延长了患者的无病生存时间，在2009年美国国家综合癌症网MM诊治指南中，硼替佐米被推荐为MM的一线用药。随着临床上的广泛应用，硼替佐米的不良反应越来越引起重视，如防治不当会增加患者痛苦，甚至延误治疗。本研究对107例接受硼替佐米治疗的MM患者在治疗过程中出现的不良反应进行了统计，并重点分析周围神经病变在不同疗程和不同患者中的发生率及风险因素。
回顾性分析2009至2014年在浙江大学医学院附属第一医院住院接受硼替佐米治疗的MM患者107例，所有患者均经骨随穿刺、血清(尿)免疫球蛋白定量、蛋白电泳、免疫固定电泳、影像学等方法，按照中国MM诊治指南确诊为MM[1]。患者的中位年龄为59岁(31～83岁)；男65例，女42例，骨髓原幼浆细胞比例为27%(1%～89%)。所有患者的基本资料见表1。32例患者在诊断时于本院行染色体检测，其中染色体异常患者有7例；35例患者行荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测，存在异常的患者有26例(74.3%)，其中出现1q21、IGH、D13S31、P53、RB1异常的患者分别有19例(54%)、14例(40%)、9例(26%)、5例(14%)、13例(37%)，17例患者合并上述2种或2种以上的染色体异常。所有患者均接受以硼替佐米为基础的联合诱导化疗方案，其中PAD方案(硼替佐米＋阿霉素＋地塞米松)41例，PCD方案(硼替佐米＋环磷酰胺＋地塞米松)34例，PD方案(硼替佐米＋地塞米松)23例，VMP方案(硼替佐米＋美法仑＋地塞米松)6例，3例患者行其他方案治疗，中位疗程数为3个疗程(1～13个疗程)。接受硼替佐米1.3 mg/m2标准剂量按第1、4、8、11天治疗的患者44例。26例患者因治疗过程中出现不良反应或疗效问题调整治疗方案。
107例多发性骨髓瘤患者的基本临床资料
107例多发性骨髓瘤患者的基本临床资料
| 临床资料 | 例(%) | |
|---|---|---|
| 首诊科室 | ||
| 骨科 | 55(51) | |
| 肾内科 | 20(19) | |
| 血液科 | 22(21) | |
| 其他科室 | 10(9) | |
| 疾病类型 | ||
| IgG型 | 55(51) | |
| IgA型 | 25(23) | |
| IgD型 | 2(2) | |
| 不分泌型 | 1(1) | |
| 轻链型 | 24(23) | |
| 诊断时Durie–Salmon(DS)分期 | ||
| ⅠA、ⅠB | 2(2)、1(1) | |
| ⅡA、ⅡB | 14(13)、3(3) | |
| ⅢA、ⅢB | 61(57)、22(21) | |
| 未知 | 4(4) | |
| 诊断时国际分期系统(ISS)分期 | ||
| Ⅰ | 21(20) | |
| Ⅱ | 24(23) | |
| Ⅲ | 47(44) | |
| 未知 | 15(14) | |
| 基础疾病 | ||
| 高血压 | 39(36) | |
| 糖尿病 | 10(9) | |
| 乙型肝炎病毒携带者 | 10(9) | |
| 存在骨质破坏 | 78(73) | |
| 神经毒性药物使用史a | 22(21) | |
注：a指在接受硼替佐米治疗前曾接受过长春地辛、长春新碱、沙利度胺的治疗
按照国际癌症协会毒副反应共同术语(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE)第4版标准判断不良反应。
采用SPSS 17.0统计软件进行分析。通过χ2检验比较差异是否有统计学意义，采用Cox回归模型中的Backward：conditional法进行单因素和多因素逻辑回归分析检验周围神经病变的影响因素，P<0.05定义为差异有统计学意义。
107例接受硼替佐米为主要组成方案治疗的MM患者，治疗过程中出现的不良反应见图1。(1)血小板减少，发生率为66%(61/93)，其中Ⅲ级血小板减少为13%，Ⅳ级为17%，Ⅲ级及以上的28例患者中，有8例患者在多个疗程中出现Ⅲ～Ⅳ级血小板减少的不良反应。18例患者在第1个疗程即出现Ⅲ级血小板减少。(2)胃肠道反应，65例(61%)患者出现不同程度的胃肠道不适，其中腹泻30例，便秘15例，肠梗阻2例，其他恶心、腹胀等不适患者18例。Ⅲ级以上不良反应包括腹泻3例，肠梗阻1例，经对症治疗后皆缓解。30例腹泻患者中，11例患者在多个疗程出现腹泻症状。(3)40例(37%)患者在治疗过程中出现周围神经病变，其中Ⅲ级13例，Ⅳ级0例，主要表现为四肢远端的麻木不适感，伴疼痛感12例，其中6例需要服用止痛药物。7例患者因周围神经毒性停用或调整硼替佐米治疗方案，调整后神经症状都在不同时间段后获得好转。(4)35例(33%)患者出现明显乏力。(5)22例(21%)患者在治疗过程中有肺部感染，16例(15%)患者出现带状疱疹。(6)其他：42%患者在化疗过程中出现天冬氨酸转氨酶(AST)或者丙氨酸转氨酶(ALT)升高，5例达到Ⅲ级，2例达到Ⅳ级，所有患者经护肝对症治疗后指标都得到好转；1例患者出现严重的听力下降，听力检查提示重度感音神经性耳聋；1例患者出现皮疹；3例患者出现下肢血栓形成；2例患者出现房颤；2例患者出现水肿，其中1例水肿患者达到Ⅲ级。
40例发生周围神经病变的患者中，累计38例患者在第1～4个疗程中出现神经毒性，仅2例患者在第5～8个疗程中出现神经毒性。4个疗程时硼替佐米的累积剂量约为18.4 mg/m2。13例Ⅲ级周围神经病变患者中，1例患者在治疗前已有周围神经病变症状，治疗后并未加重，4例患者在硼替佐米治疗前曾接受长春地辛、长春新碱或沙利度胺等治疗，但均无周围神经病变的主诉。按患者是否按照硼替佐米1.3 mg/m2标准剂量接受第1、4、8、11天治疗将患者分为2组：在44例接受标准剂量并按第1、4、8、11天治疗的患者(标准剂量组)中，周围神经病变的发生例数为20例(45%)，Ⅲ级6例(14%)，8例(18%)患者在使用硼替佐米治疗1个疗程后出现，累计13例(30%)患者在2个疗程后出现，其中2例为Ⅲ级，出现周围神经病变的中位疗程数为2个疗程(1～8个疗程)；而在治疗剂量<1.3 mg/m2的63例患者(低剂量组)中，20例(32%)患者出现周围神经病变，Ⅲ级7例(11%)，6例(10%)患者在1个疗程后出现(1例为Ⅲ级)，累计11例(17%)在2个疗程后出现，出现周围神经病变的中位疗程数为2个疗程(1～5个疗程)。标准剂量组患者周围神经病变发生率较低剂量组患者高，但差异无统计学意义(45%比32%, P＝0.149)，两组Ⅲ级周围神经病变发生率的差异也无统计学意义(14%比11%, P＝0.694)。不同疗程时两组周围神经病变的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05) (表2)。
不同剂量及疗程硼替佐米治疗后的周围神经病变发生的累计例数[例(%)]
不同剂量及疗程硼替佐米治疗后的周围神经病变发生的累计例数[例(%)]
| 疗程数 | 总体周围神经病变 | Ⅲ级周围神经病变 | ||
|---|---|---|---|---|
| 标准剂量组(n＝44) | 低剂量组(n＝63) | 标准剂量组(n＝44) | 低剂量组(n＝63) | |
| 1 | 8(18) | 6(10) | 0(0) | 1(2) |
| 2 | 13(30) | 11(17) | 2(5) | 4(6) |
| 3 | 16(36) | 16(25) | 4(9) | 5(8) |
| 4 | 19(43) | 19(30) | 5(11) | 6(10) |
| 5 | 19(43) | 20(32) | 5(11) | 7(11) |
| 6 | 19(43) | 20(32) | 5(11) | 7(11) |
| 7 | 19(43) | 20(32) | 5(11) | 7(11) |
| 8 | 20(45) | 20(32) | 6(14) | 7(11) |
注：标准剂量组：按照硼替佐米1.3 mg/m2标准剂量接受第1、4、8、11天治疗；低剂量组：硼替佐米治疗剂量<1.3 mg/m2
根据性别，年龄，治疗前是否合并高血压、糖尿病或者乙型肝炎病毒感染，治疗前是否存在神经系统症状，治疗前是否曾接受长春地辛、长春新碱或沙利度胺治疗分别针对神经毒性和Ⅲ级神经毒性发生率进行Cox回归模型单因素和多因素分析，结果显示，无论在单因素分析或者多因素分析模型中，上述因素都不是神经毒性和Ⅲ级神经毒性的风险因素(均P>0.05，表3)，年龄或者治疗前存在神经系统症状并不影响神经毒性发生或进一步加重。
硼替佐米治疗后周围神经病变风险因素的多因素分析
硼替佐米治疗后周围神经病变风险因素的多因素分析
| 风险因素 | OR值 | P值 | |
|---|---|---|---|
| 总体周围神经病变 | |||
| 是否合并高血压 | 2.021 | 0.094 | |
| 是否合并乙型肝炎病毒感染 | 1.556 | 0.077 | |
| Ⅲ级周围神经病变 | |||
| 性别 | 4.151 | 0.074 | |
乏力、血小板减少、周围神经病变、胃肠道反应、带状疱疹是硼替佐米最为常见的不良反应，2014年美国一项前瞻性多中心研究显示在接受硼替佐米1 mg/m2，第1、4、8、11天循环给药结合来那度胺治疗的难治复发MM患者中，周围神经病变、乏力、中性粒细胞减少的发生率分别是53%、50%、42%[3]。其他临床试验报道中，腹泻或便秘的发生率占1/3以上。在硼替佐米的Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，神经毒性是影响患者生活质量、限制继续用药的主要原因，多个大型临床试验中的神经毒性发生率为30%～64%。硼替佐米导致的神经毒性在临床表现上与沙利度胺及长春新碱相似，都以四肢末端常见，但前者诱发的周围神经病变更易引起疼痛。荷兰的一项针对硼替佐米神经毒性的回顾性研究显示，39例患者中14例患者有严重的疼痛症状，50%以上患者需要使用止痛药[3,4]。硼替佐米引起周围神经病变的可能机制为NF–κB活性被抑制后神经营养蛋白的合成受阻导致神经元细胞死亡，外周血脑源性神经营养因子(brain–derived neurotrophic factor , BDNF)的减少也与神经损害相关。由于血小板是储存运输BDNF的载体，因此有研究认为硼替佐米对血小板的抑制作用也是导致神经病变的机制之一[5]。
本研究回顾性分析了107例在我院接受硼替佐米治疗的MM患者，中位年龄为59(31～83)岁。常见不良反应的发生率基本与其他临床试验数据相符[5]。在国外文献报道中，感染尤其Ⅲ级及以上肺部感染的发生率一般低于10%，但在本研究中，发生Ⅲ级及以上肺部感染和口腔真菌感染的患者较多(20%)，这可能和人群及治疗环境差异有关。30例患者在治疗过程中出现腹泻，并且其中11例患者反复出现该不良反应，因此临床治疗过程中若出现腹泻的患者，需在随后的疗程中重视该症状的预防及治疗。近年来有关硼替佐米治疗导致血栓形成的报道有所增多，本研究中有3例患者出现下肢静脉血栓形成，若发生栓塞，后果较为严重，需在治疗过程中高度重视。本研究中有42%患者在治疗过程中出现ALT/AST升高，考虑主要与其他化疗药物或抗生素的使用有关。
在周围神经病变方面，本组资料显示，37%患者出现周围神经病变，其中Ⅲ级11%，Ⅳ级0例，主要表现为感觉神经病变，无运动神经病变。该结果与其他国外临床试验相比，Ⅲ级周围神经病变发生率较低，这可能与部分患者接受硼替佐米治疗剂量不足、给药间歇期不同有关，而在44例按照硼替佐米1.3 mg/m2标准剂量接受第1、4、8、11天治疗的患者中，周围神经病变的发生率为45%，Ⅲ级占14%，2个疗程后发生率达到30%，总体出现神经毒性的中位疗程数为2个，这与其他研究中报道神经毒性往往发生在硼替佐米治疗后的头2～4个月基本一致。而在接受剂量<1.3 mg/m2治疗的患者中，中位疗程数同样是2个，但2个疗程后周围神经病变发生率仅17%。标准剂量组虽然在总体及各疗程的神经毒性发生率高于低剂量组，但差异均无统计学意义，与多数研究中减量可以减少周围神经病变发生率这一观点并不相符[6]，这可能和病例数少有关系，或与患者的体质有关。两组患者的周围神经病变都在第4疗程后达到顶峰，而有其他研究报道在第5个疗程时达到高峰[7]。这与目前认为硼替佐米相关神经毒性并非累积剂量相关，而存在一个发生阈值的观点契合。有研究认为治疗前存在周围神经病变是增加硼替佐米治疗相关神经毒性的唯一风险因素，而本研究中未发现两者存在关联，可能原因是本组患者仅6例在治疗前存在肢体麻木症状，其中3例既往使用过神经毒性药物，另外3例病因并不明确，仅1例患者在治疗后症状加重，影响因素较多，且例数过少。多项研究发现治疗前是否服用神经毒性药物和是否合并糖尿病并未增加神经毒性的风险[4]，与本文研究结果一致。在其他临床试验中，减量或停药可以在大部分患者中缓解症状[6,7]，在本研究中，所有患者在停用硼替佐米后，神经毒性症状都可以得到恢复或者改善，表明硼替佐米相关不良反应是可逆的。目前普遍认可1周1次的给药方式可以降低周围神经病变的发生率，450例接受VMP治疗方案的老年MM患者在改变给药时间间隔后，周围神经病变发生率从45%降至27%，严重神经毒性发生率从16%降至3%。另一项Ⅲ期随机临床试验提出皮下注射硼替佐米可以显著降低周围神经病变的发生率并不影响疗效[8]，这将是未来降低硼替佐米不良反应的一个新尝试。
总之，以硼替佐米为主的联合化疗方案虽然在治疗MM方面取得较好效果，但临床应用过程中存在较高的不良反应发生率，甚至出现严重的周围神经病变、栓塞等可能，因此治疗中需高度重视，严密监测，及早发现并积极预防。关于硼替佐米神经毒性的发病机制及临床特点目前尚不明朗，仍有待进一步的临床试验探讨。
