总结经皮腔内斑块切除技术治疗下肢动脉支架内再狭窄(ISR)的安全性和有效性。
检索Pubmed、Elsevier、EBSCO、Spring数据库和Cochrane图书馆，纳入经皮腔内斑块切除技术治疗下肢动脉ISR病变文献。根据斑块切除手段的不同将入组病例分为机械斑块切除和激光斑块切除两组进行亚组分析。终点事件包括远端栓塞、严重动脉壁损伤、6个月和12个月一期通畅率及免于靶血管血运重建率(TVR)。
最终纳入文献9篇，总样本量为620例患者。腔内斑块切除术后远端栓塞发生率为4.2%，95%可信区间(CI)为1.7%～6.7%；严重动脉壁损伤发生率为1.9%(95%CI：0.9%～3.0%)；机械斑块切除远端栓塞发生率为2.0%，低于激光斑块切除组的6.8%，差异有统计学意义(Q＝21.66，P＝0.010)。斑块切除术后6个月一期通畅率和免于TVR率分别为63.0%(95%CI：55.5%～70.6%)及80.4%(95%CI：70.5%～90.3%)，12个月一期通畅率和免于TVR率分别为43.5%(95%CI：32.2%～54.9%)和58.0%(95%CI：52.1%～63.9%)；机械斑块切除组6个月免于TVR率为77.9%，低于激光斑块切除组的80.8%(Q＝13.49，P＝0.009)。敏感性分析显示研究终点结果稳定；Begg法检验发现12个月免于TVR率存在发表偏倚。对3个随机对照研究进行荟萃分析表明，球囊斑块切除技术与普通球囊6个月免于TVR率差异无统计学意义，优势比为1.34(95%CI：0.86～2.07，P＝0.196)。
激光斑块切除术治疗下肢动脉支架内再狭窄病变能减少中短期的血运再重建发生，但远端栓塞发生率较高。在减少下肢动脉支架内再狭窄病变血运再重建方面，经皮腔内斑块切除技术与普通球囊相比没有优势。
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腔内治疗技术是近20年外周动脉疾病(PAD)治疗的突破性成就，新型镍钛合金支架的应用使腔内治疗获得了不亚于传统开放手术的中短期疗效[1]。遗憾的是，因靶病变处附壁血栓形成或新生内膜增生导致的支架内再狭窄(ISR)[2]，造成股腘动脉PAD患者腔内治疗术后靶血管血运重建(TVR)比例仍然高达7.4%～27.4%[3]。普通球囊治疗ISR的疗效并不尽如人意，2年再狭窄率高达49.9%～84.8%[4,5]。经皮腔内斑块切除技术是用物理方法去除机化血栓和新生内膜，明显减少血管腔内成形术后的血栓及内膜负荷，避免血管壁弹性回缩造成的早期再狭窄复发，较仅仅将新生内膜及附壁血栓挤压成型的普通球囊扩张成形具有优势[6]，但另有研究表明斑块切除术后血管内膜增生速度加快[7]。目前，斑块切除技术在ISR治疗中尚存争议，鉴于单中心经验有限，本文对各个中心应用斑块切除技术治疗PAD患者下肢动脉ISR的发表文献进行荟萃分析，探讨斑块切除技术治疗下肢动脉ISR的安全性和有效性。
根据系统综述和荟萃分析优先报告条目的声明制定研究方案[8]。
(1)研究人群为PAD患者腹股沟以下动脉ISR病变；(2)研究涉及的治疗方法为腔内斑块切除术(包括机械方法斑块切除、激光斑块切除等)；(3)患者的临床资料完整，文献为全文或包含本综述所需所有资料的摘要；(4)满足随访时间≥6个月；(5)研究结果报告以下终点事件：远端栓塞与动脉夹层形成及穿孔发生率；一期通畅率及免于TVR率；(6)排除重叠病例的文献。
(1)非英语文献；(2)研究人群为颈动脉、肾动脉、颅内动脉等非下肢动脉的PAD患者；以及血栓性脉管炎、多发性大动脉炎等非动脉粥样硬化性的PAD患者；(3)治疗手段为转流术、内膜剥脱术的研究。
检索的数据库包括Pubmed数据库、Elsevier电子期刊全文数据库、EBSCO数据库、Spring数据库及Cochrane图书馆。数据库入口由北京大学(医学部)图书馆提供。检索起止日期为1995年1月1日至2015年1月6日。
检索的关键词为"atherectomy"(斑块切除术)、"peripheral arterial disease"(周围血管疾病)和"restenosis"(再狭窄)。检索范围为全文，文献类型不限定，文献语言为英语。同时对于符合纳入标准的文献和相关文献综述的参考文献进行再次检索，补充符合入选标准的文献。
所有文献使用EndoNote X7(Thomson Reuters)查重删除重复文献。2名研究者独立浏览文献的题目、摘要，根据纳入及排除标准进行初步筛选，已确定可能纳入的文献进行全文获取。初步筛选后对可能纳入的文献进行全文阅读，最终确定本系统综述纳入的文献。确定最终纳入的文献后，由2名研究者使用表格化设计的统计表独立摘录文献内的研究信息，如研究类型与质量、病变基线资料、终点事件发生等。
考虑入选文献包括随机对照研究(RCT)及非随机对照研究，因此文献质量评估基于纽卡斯尔–渥太华质量评估量表[9]。评价标准分为病例选择，可比较性和结果随访，文献质量通过星图呈现。
使用PAD偏倚风险评估工具对入选文献进行偏倚风险评估[10]。偏倚风险相关因素包括样本量，PAD相关混杂因素(性别、年龄、吸烟史、糖尿病病史、药物方案、术前踝肱指数及随访时间)。偏倚风险分高、中、低3个级别。其中，样本量<100为高风险，>1 000为低风险；随访时间<1年为高风险，>2年为低风险；混杂因素没有报道组内比例、且没有检验组间差异为高风险，报道组内比例、但没有检验组间差异为中风险，组内比例及组间差异均具备为低风险。
安全性终点事件包括远端栓塞发生率及严重动脉壁损伤。远端栓塞包括症状性栓塞、术后造影证实栓塞存在(无论是否使用血栓抽吸)、滤器保护装置捕获栓子等；严重动脉壁损伤需要腔内或紧急开放手术处理者，包括美国国立心肺血液病研究所(NHLBI)标准分型中的C–F型动脉夹层形成，以及Ellis分型中Ⅱ型和Ⅲ型动脉穿孔[11]。
有效性终点事件包括6个月一期通畅率及免于TVR率、1年一期通畅率及免于TVR率。保肢指患者免于足踝平面以上的截肢比率。一期通畅率指一定的随访时间内，治疗段血管没有闭塞及明显的再狭窄(治疗段血管狭窄<50%)。TVR定义为原支架植入血管需要进行任何形式的血管再重建(无论是再次介入或外科搭桥手术)，临床症状性TVR包括以下原因需要接受血运再重建：(1)原有溃疡/坏疽的面积增大或程度加重；(2)新溃疡/坏疽出现；(3)Rutherford分级恶化。
所有数据汇总、分析及假设检验采用Stata软件进行。腔内斑块切除装置分为机械斑块切除和激光斑块切除2个亚组进行分析。其中，对于非对照队列研究，采用Stata metan指令并近似正态分布求得率的标准误，合并效应量并计算95%可信区间(CI)，采用Begg法检验发表偏倚，metainf指令行敏感性分析[12,13]。对于RCT研究，效应量选择合并优势比(OR)，Begg法检验发表偏倚[14]。二分类数据假设检验显著性水平α＝0.05；亚组间异质性检验采用Q检验以及计算I–squared统计量，I–squared>50%认为异质性较大；I–squared<50%认为数据无异质性或异质性较小[15]。
Pubmed数据库检出相关文献138篇，Elsevier电子期刊全文数据库检出相关文献1 738篇，EBSCO数据库检出相关文献178篇，Spring数据库检出相关文献598篇，Cochrane图书馆检出相关文献5篇；由相关综述文献参考文献目录中添加2篇文献。经Endnote去除重复文献，共检出非重复相关文献1 030篇。经过浏览题目及文献摘要后排除非ISR病变、非下肢动脉、涉及其他介入技术及病例报道等文献后，获取全文并浏览筛选28篇。根据纳入标准，排除非ISR人群研究和重复文献，最终纳入文献9篇。
入选文献的总样本量为620例患者，平均年龄为68.6岁，其中男381例，占总样本量的61.5%。严重肢体缺血(CLI)患者占18.7%。腔内斑块切除技术包括机械斑块切除技术，如定向斑块切除装置和旋转斑块切除装置；以及激光斑块消融装置。术后抗凝方案为双抗血小板(阿司匹林＋氯吡格雷)1～3个月后改长期单抗血小板，其中部分研究加用低分子肝素抗凝2 d或3周[7,16]。3篇文献随访期为6个月，其余6篇随访期为12个月(表1)。
纳入文献的基本情况
纳入文献的基本情况
| 作者 | 年份 | 研究类型 | 斑块切除器械 | 病例数 | 年龄(岁) | 男性[例(%)] | 严重肢体缺血[例(%)] | 术前踝肱指数 | 病变长度(mm) | 补救性支架[例(%)] | 随访时间(月) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Brodmann等[7] | 2013 | 随机对照 | 机械旋切 | 9 | 62±5 | 7(77) | – | – | 76±28 | – | 6 |
| 普通球囊 | 10 | 63±3 | 8(80) | – | – | 67±22 | – | 6 | |||
| Silingardi等[15] | 2010 | 回顾 | 机械旋切 | 32 | 73 | 16(50) | 22(69) | – | 160 | 3(9) | 12 |
| Beschorner等[16] | 2013 | 前瞻非对照 | 机械旋切 | 33 | 69±9 | 22(67) | – | 0.7±0.1 | 86±91 | 1(3) | 12 |
| Shammas等[21] | 2013 | 回顾 | 机械旋切 | 41 | 71±9 | 23(56) | 5(12) | 0.7±0.2 | 126±79 | 10(24) | 12 |
| 激光切除 | 40 | 67±9 | 23(58) | 10(25) | 0.6±0.2 | 210±104 | 20(50) | 12 | |||
| Zeller等[22] | 2006 | 前瞻非对照 | 机械旋切 | 43 | 67±10 | 25(58) | – | 0.6±0.4 | 131±111 | 4(9) | 12 |
| Trentmann等[23] | 2010 | 前瞻非对照 | 机械旋切 | 33 | 70±10 | 13(39) | 9(26) | – | 108±102 | 4(11) | 12 |
| Schmidt等[24] | 2014 | 前瞻非对照 | 激光切除 | 90 | 70±9 | 65(74) | 6(7) | 0.6±0.2 | 123±96 | 2(2) | 12 |
| Dick等[25] | 2008 | 随机对照 | 机械旋切 | 17 | 70±10 | 11(65) | 3(18) | 0.6±0.2 | 84±74 | 2(12) | 6 |
| 普通球囊 | 22 | 66±10 | 12(55) | 6(27) | 0.6±0.2 | 74±65 | 1(5) | 6 | |||
| Dippel等[26] | 2014 | 随机对照 | 激光切除 | 169 | 69±10 | 106(63) | 27(16) | 0.6±0.2 | 196±120 | 7(4) | 6 |
| 普通球囊 | 81 | 68±10 | 50(62) | 10(12) | 0.7±0.2 | 193±119 | 9(11) | 6 |
注："–"表示无法获得的数据
入选文献包括3篇RCT，对比了斑块切除与普通球囊经皮腔内成形的中短期疗效，随访期均为6个月，1篇为机械斑块切除技术与激光斑块切除技术对比；非对照队列研究5篇。NOS评价量表4.4星，最低为3星，最高为7星。PAD偏倚风险评估工具中，样本量大小和随访时间偏倚风险较高，均为中–高风险；性别、年龄、吸烟史、糖尿病史和踝肱指数偏倚风险较低，超过半数研究详细报道了组内比例及组间假设检验结果；药物史偏倚风险中等，仅2项研究进行了组间假设检验。
由于各文献报道总的并发症定义不一，因此无法对于总并发症发生率进行荟萃分析。经皮腔内斑块切除技术相对于普通球囊经皮腔内血管成形术(PTA)，远端栓塞发生和动脉夹层形成及穿孔的发生风险可能存在不同。因此，本研究选择远端栓塞发生率和严重动脉壁损伤发生率为主要安全性终点评估经皮腔内斑块切除技术的安全性。远端栓塞发生率为4.2%(95%CI：1.7%～6.7%)。严重动脉壁损伤发生率为1.9%(95%CI：0.9%～3.0%)(图1，图2)。亚组分析中，机械斑块切除组远端栓塞率为2.0%(95%CI：0～4.0%)，激光斑块切除组远端栓塞率为6.8%(95%CI：2.4%～11.1%)，机械斑块切除组远端栓塞发生率低于激光斑块切除组(Q＝21.66，P＝0.010)。机械斑块切除组和激光斑块切除组严重动脉壁损伤发生率分别为1.3%(95%CI：0～2.9%)和2.6%(95%CI：0.8～4.3%)，结果差异无统计学意义(Q＝6.01，P＝0.646)。
斑块切除术治疗下肢动脉ISR，术后6个月的一期通畅率为63.0%(95%CI：55.5%～70.6%)，6个月免于TVR率为80.4%(95%CI：70.5%～90.3%)；12个月一期通畅率和免于TVR率分别为43.5%(95%CI：32.2%～54.9%)和58.0%(95%CI：52.1%～63.9%)(图3，图4)。在亚组分析中，机械斑块切除组6个月免于TVR率(77.9%)低于激光斑块切除组(80.8%)，差异有统计学意义(Q＝13.49，P＝0.009)。而两者的6个月一期通畅率、12个月一期通畅率及免于TVR率差异均无统计学意义(均P>0.05)。
3个终点事件(远端栓塞发生率、6个月免于TVR及12个月一期通畅率)具有中等异质性(I–square：30%～50%)，采用随机效应模式对异质性进行部分纠正。同时，针对异质性较大的终点事件进行敏感性分析，逐一剔除每篇文献数据后没有发现明显的总体结果偏移，说明研究数据较稳定。
使用Begg法评估终点事件的发表偏倚，12个月免于TVR率存在发表偏倚(P＝0.039)，漏斗图观察发现研究结果集中于漏斗图下方，说明发表偏倚的可能原因是现有的斑块切除技术治疗ISR病变的随访研究样本量较少。
研究纳入文献中包含3篇RCT研究，对比经皮腔内斑块切除技术和普通球囊PTA治疗ISR的6个月随访结果。荟萃分析显示，斑块切除技术相对普通球囊PTA在6个月免于TVR终点的优势比为1.34 (95%CI：0.86～2.07，P＝0.196)，表明斑块切除术相对普通球囊PTA治疗ISR并未减少TVR发生。3篇文献无异质性(I–squared＝0)，无发表偏倚(Begg法：P＝0.317)。
经皮腔内斑块切除技术的出现为股腘动脉ISR腔内治疗提供了新的思路，其使用机械或激光消融的办法去除ISR增生内膜组织，在短期随访中获得了较好的症状和踝肱指数改善[17]，但斑块切除术存在发生远端栓塞和动脉夹层形成及出血等并发症风险[18]。
本研究发现斑块切除治疗下肢动脉ISR病变的远端栓塞发生率为4.2%，严重动脉壁损伤发生率为1.9%。与其相比，TALON研究(Treating Peripherals With SilverHawk: Outcomes Collection)[19]纳入601例患者、共1 258个原发下肢病变，使用SilverHawk行斑块切除术后，严重动脉壁损伤的发生率为1.6%，远端栓塞发生率为0.1%；CONFIRM研究[20]纳入3 089例PAD患者、共4 704个原发下肢病变，使用Orbital Atherectomy System行斑块切除术后严重动脉壁损伤发生率以及远端栓塞率均为2.2%。结果显示ISR严重动脉壁损伤的发生率与原发病变接近，但远端栓塞的发生率明显增加。亚组分析进一步表明激光斑块切除的远端栓塞率较机械斑块切除高，因此在激光斑块切除术中可能需要采用特殊的导管头端保护设计或专门的远端动脉保护装置以减低远端动脉栓塞的发生[21]。
对于不同的经皮腔内斑块切除手段，亚组分析发现激光斑块切除的6个月免于TVR优于传统机械斑块切除技术。Shammas等[21]回顾分析了SilverHawk和激光斑块切除治疗股腘ISR的效果，两者的临床疗效单因素分析并无显著差异，多因素分析确认了SilverHawk是患者术后血运重建的危险因素；并发症方面，激光组的动脉壁损伤多于SilverHawk组，但远端动脉栓塞少于SilverHawk组，两者差异均无统计学意义。因此，激光斑块切除可能是未来经皮腔内斑块切除技术的发展趋势之一。
对已有的3个中短期RCT研究结果进行的荟萃分析表明，目前斑块切除术治疗股腘动脉ISR与普通球囊相比并无显著优势，这可能与斑块切除治疗后动脉内膜增生速度加快相关。如Brodmann等[7]报道ISR患者接受SilverHawk或PTA治疗后第1天即开始有治疗部位内膜中层厚度(IMT)增加，随着时间的推移IMT逐渐增大，并在术后2～5个月内达到增生高峰期；而且发现接受SilverHawk治疗的患者IMT明显大于普通PTA治疗组。
本研究中排除了斑块切除联合其他新技术(药物洗脱球囊、药物洗脱支架或覆膜支架)的研究，因此不能对于经皮斑块切除技术在多种技术联合治疗ISR中的地位做出评价。而且，纳入文献大部分为单中心、回顾性研究，样本量较小，因此对于斑块切除技术与普通球囊治疗ISR的疗效对比尚有待更大规模的RCT研究证实。
激光斑块切除术治疗下肢动脉支架内再狭窄病变，较机械斑块切除术能减少中短期的血运再重建发生，但远端栓塞发生率较高。在减少下肢动脉支架内再狭窄病变血运再重建方面，经皮腔内斑块切除技术与普通球囊相比没有优势。
