版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hyperte-nsion，IPAH)是一种进展性的疾病，以肺血管阻力进行性升高为特点，最终导致右心衰竭，甚至死亡[1]。贾卫滨等[2]对我国161例IPAH患者的研究显示平均年龄为(33±15)岁，以女性为主(70.2%)。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)提出的诊断标准是：海平面静息状态下平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，MPAP)>25 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)或运动下的MPAP>30 mmHg，肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)或左心室舒张末压(≤15 mmHg)和肺血管阻力>3 Wood单位(1 kPa＝0.125 Wood单位)(一般肺动脉高压的诊断标准不包括后两项)。
在2013年第15届世界肺动脉高压座谈会上提出了最新的肺动脉高压分类方法，依据临床不同疾患人群(特发性疾病、继发于心脏及肺部疾病、慢性栓塞性疾病)进行分类(表1)。
肺动脉高压的临床分类
肺动脉高压的临床分类
| 类别 | 病因 |
|---|---|
| 肺动脉高压 | 特发性、遗传性、药物或毒物引起、结缔组织病、人类免疫缺陷病毒、门脉高压、先天性心肌病、肺静脉阻塞性疾病、肺毛细血管瘤病 |
| 左心瓣膜疾病 | 左心疾病引起的肺动脉高压、左心收缩和舒张功能障碍 |
| 肺疾病和(或)缺氧引起的肺动脉高压 | 慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、限制性和阻塞性混合型肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征、肺泡换气不足疾病、慢性高原反应 |
| 慢性栓塞性肺动脉高压 | |
| 多种不明机制的肺动脉高压 | 血液和骨髓疾病、系统性疾病(例如：结节病、肺朗格汉斯细胞组织增生症、淋巴管肌瘤病、多发性神经纤维瘤病、脉管炎)、新陈代谢性疾病(例如：糖原存储异常性疾病、高雪氏病、甲状腺疾病)和其他疾病(例如：肿瘤阻塞、纵隔炎、血液透析中的慢性肾衰) |
IPAH是一种罕见且较严重的肺血管疾病，特征性表现为肺血管阻力增加，肺动脉压持续性升高，致使右心衰和过早死亡。据美国国立卫生院(National Institutes of Health, NIH)对194例IPAH患者的统计，患者平均生存期为2.8年，1、3、5年的生存率分别为68%、48%和34%[3]，与恶性肿瘤相仿。近5年，随着规范诊断的开展和靶向治疗药物在我国的应用，患者1年和3年生存率已提高至92.1%和75.1%[4]。5年生存率提高至61.1%[5]。根据法国的流行病学调查PAH的发病率为15/100万，其患者中39.2%为IPAH[6]。最近苏格兰的一项资料显示，IPAH的发病率为7.6/100万，而患病率为26/100万[7]。目前我国尚未有相关发病率的调查报道。
IPAH的病因并不完全清楚，目前认为是多个因素相互影响、共同参与IPAH的发病机制，主要相关因素有：(1)遗传因素：主要是多种骨形成蛋白受体(bone morphogenetic protein receptor Ⅱ，BMPR-Ⅱ)基因突变与遗传性PAH(FPAH)有关，2012年Liu等[8]的研究显示在中国14.5%的IPAH的患者存在BMPR-Ⅱ基因的异常，该结果与2011年Pfarr等[9]国外学者研究显示14.4%的IPAH的患者存在BMPR-Ⅱ基因的异常较一致。BMPR-Ⅱ基因是β转换生长因子家族中的一种，它主要参与间质细胞和上皮细胞的生长、分化和凋亡过程，在介导损伤应答中起关键作用，而BMPR-基因突变，使血管稳定性降低，导致肺动脉压升高。目前，还发现许多与IPAH发病有关的基因，包括5-羟色胺载体(serotonin transporter，SERT)基因[10]、活化素受体样激酶1、6(activin receptor-like kinase 1、6，ALK1、6)[11,12]、小窝蛋白-1(caveolin-1，CAV-1)突变[13]等。(2)免疫因素：一项前瞻性的研究显示肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)患者中自身免疫性甲状腺疾病的发病率达49%[14]，并且30%的患者中检测出抗甲状腺抗体[15]。(3)危险因素：HIV感染，右芬氟拉明等食欲抑制剂是IPAH的两种公认的危险因素。可卡因、抗癌剂、雌激素治疗及避孕药均有可能与IPAH的发病有关。此外，低体质指数和高右心室收缩末期容积均增加IPAH患者的病死率[16,17]，而超重和肥胖、年龄较大、较低的WHO心功能分级以及较大的左心室舒张末期直径预示着IPAH患者有较好的生存率[18]。
IPAH患者通常没有特异性的临床表现，早期可无任何症状，只有当机体氧供比失调或心输出量明显减低时才出现临床症状。因此，IPAH患者就诊时往往已处于疾病的中晚期阶段。IPAH患者中90.9%出现活动性性呼吸困难或气促，72.7%出现胸闷，48.7%出现乏力，43.6%出现双下肢水肿，41%出现咳嗽，35.9%出现晕厥，28.2%出现发绀[19]，6%出现咯血[20]。
常见查体特征：肺动脉瓣听诊区第二心音亢进、分裂，三尖瓣区反流性杂音，右心第四心音，颈静脉反流征阳性，肝大、腹水，下肢水肿等。
右心衰和肺动脉高压危象是IPAH患者死亡的重要原因，其发生多有较明显的诱因，包括运动、感染、缺氧、酸中毒、应用特殊药物等[21]。其中，运动为最主要的诱发因素，占比约78%[22]。
IPAH的确诊主要依靠排除诊断，通过目前的各种检查手段，仍未能找到PAH的病因，即可确诊。相关的检查手段主要有以下几种。
用于PAH的诊断和确定PAH分型、分级的一项标准检查方法，是确定PAH的金标准。它可用于直接测量肺动脉压力，评估肺血管阻力，测定心输出量，确定有无左向右分流，当PAH患者PCWP或左心室舒张末压(≤15 mmHg)和肺血管阻力>3 Wood单位时，考虑为IPAH。依据MPAP检测值的大小可将PAH分为3度，MPAP在26～35 mmHg为轻度肺动脉高压，MPAP在36～45 mmHg为中度肺动脉高压，MPAP≥46 mmHg为重度肺动脉高压。然而漂浮导管检查，是一种侵入性检查，需要专门的技能，额外的花费，且伴随有很大的风险和严重的并发症，如肺动脉破裂出血，感染及血栓性静脉炎，导管气囊破裂，肺栓塞，心率失常或脑血管意外等。因此，术前应做好充分准备。
心脏超声检查是IPAH患者的主要筛查手段之一。通过心脏超声检查间接评估肺动脉压力的方法包括：三尖瓣反流压差法，在无肺动脉狭窄和流出道梗阻的情况下，根据测量的三尖瓣最大反流速度(maximum velocity，Vmax)，计算肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)＝4V max2＋右心房压(RAP)(注三尖瓣轻度反流时右房压视为5 mmHg，中度反流时右房压视为10 mmHg，重度反流时右房压视为15 mmHg)；右室射血间期法(用于无三尖瓣反流时)，运用右室射血时间、右室射血前期、血流加速时间、血流减速时间等参数，通过已建立的回归方程估测肺动脉压。肺动脉高压标准是：SPAP 30～40 mmHg为轻度；SPAP 41～70 mmHg为中度；SPAP >70 mmHg为重度。测量主肺动脉内径(main pulmonary artery diameter，MPAD)、左右肺动脉内径(left/right pulmonary artery diameter，L/RPAD)及右室舒张末期内径(right ventricle end-diastolic diameter，RVDD)来间接评估肺动脉高压的严重程度。局限性是对间质性肺疾病或肺气肿引起的PAH患者评估价值有限[23]。对肝功能异常和肝炎病毒阳性者，行腹部超声检查，以排除肝脏疾病(如肝硬化)引起PAH的可能。对凝血功能异常者，行双下肢深静脉检查以除外潜在的栓塞性疾病引起的PAH。
主要用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)和IPAH的诊断与鉴别诊断，如果肺通气灌注扫描表现为肺叶或肺段的灌注缺损，提示CTEPH，肺通气/灌注扫描结果正常则可能为IPAH，该检查的缺点是解剖分辨率较差。
可以清晰的显示肺部、纵隔、胸廓和脊柱的病变，对肺实质疾病(如肿瘤、肺炎)和肺间质疾病(如慢性支气管炎、肺气肿、肺间质纤维化、肺血管畸形等)引起的PAH有较高的诊断价值。CT肺动脉造影(CT pulmonary angiography，CTPA)主要用于肺通气/灌注不匹配的PAH患者，检测有无肺动脉栓塞，以及通过主肺动脉干、左右肺动脉干和左右心室腔径的测量来间接评估肺动脉高压的严重程度。
可清晰的显示各房室的大小，心室壁和室间隔的厚度，各瓣膜的反流情况及心肌的损坏程度，以评估IPAH的严重程度，也可用于系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)等免疫性疾病引起的心肌损害及心肺血管先天变异引起的继发性PAH和IPAH诊断和鉴别诊断。不足之处是，检查时间长，呼吸运动伪影多，技术复杂，需要相关专家解读，最主要的缺点是对肺实质的评价作用有限[24]。
表现为肺动脉段突出(>3 mm)，右下肺动脉干扩张(直径>15 mm)，肺门动脉扩张与外周纤细的纹理对比形成"残根状"，右房室扩大；侧位片胸骨后间隙缩小，右心室扩大向前移位。
右心室肥厚和扩张表现，如电轴右偏，RV1>0.5 mV，R/S>1，V5、V6导联呈Sr，R/S<1及右束枝阻滞，右胸前导联T波低平或倒置；右房扩大表现，如Ⅱ、Ⅲ及aVF导联可出现P波高尖，P波顺钟向转位≥75°。
一般无气道阻塞，呈轻度弥散功能障碍和轻中度限制性通气功能障碍。
血清免疫学检查，在IPAH患者中，瘦素和T淋巴细胞多明显升高[25]，而白细胞介素-33和白细胞介素-6多明显减低[26]，然血浆中人附睾蛋白的出现意味着疾病进展和加重[27]。肝功能检查、HIV检测等有助于IPAH的鉴别诊断。
睡眠呼吸暂停综合征患者中有20%～27%患有PAH。因此，对伴有打鼾、失眠等存在呼吸睡眠障碍的PAH患者行多导睡眠检测，以排除睡眠呼吸障碍引起的低氧性PAH。
对PAH患者的BMPR2基因、5-羟色胺载体基因等进行检测，有助于PAH的诊断和分型。
在IPAH的诊断中，漂浮导管虽为诊断的金标准，但该检查有创伤性，并发症多，可重复操作性差，而胸部CT检查具有无创伤性和可重复操作性，且敏感性和准确性极高，越来越受到临床医生的青睐和重视。IPAH的CTPA影像表现主要包括：肺血管征、肺实质征、心包积液和胸腔积液，少见的表现有纵隔淋巴结肿大及伴发肺动脉干栓塞等表现，现总结如下。
肺动脉干扩张：肺动脉的压力增高导致肺动脉的管径的扩张。
1．主肺动脉直径>同层面升主动脉直径，即rPA >1[28]，则提示肺动脉高压出现。
2．肺动脉主干的直径≥29 mm，提示肺动脉高压，敏感性为86%，特异性为89%[29]。若肺动脉直径≥33.3 mm，提示肺动脉高压，特异性和阳性率为100%[30]，但肺动脉管径与肺动脉高压的严重程度无明确线性关系。测量肺动脉主干的最佳水平为肺动脉主干分叉水平，于肺动脉分叉近端3 cm内最宽处测量。
3．左右肺动脉干扩张：管径分别>16.9和16.7 mm[31]。左肺动脉直径的测量：在左肺动脉最大层面，取左上肺静脉与左肺动脉相切点到最肺动脉另一缘的最短距离。右肺动脉直径的测量：在右肺动脉最大层面，取升主动脉与右肺动脉相切点到右肺动脉另一缘的最短距离。
4．支气管动脉扩张：支气管动脉管径>1.5 mm[32]，在肺的段和亚段中外周支气管动脉管径与相伴支气管的外径比值>1[33]。IPAH患者肺动脉的扩张多为对称性，而慢性栓塞性肺动脉高压的肺动脉扩张多不对称。
右心室扩大：肺动脉压力增高导致右心室负荷增加，起初右心室代偿性增生、肥厚，随着疾病进展，右心室失代偿扩大。右心室扩大表现为右心室与左心室的腔径比(RV/LV)>1，且心缩期室间隔呈弓形突向左心室[34]。将RV/LV以及rPA进行联合诊断，预测中重度PAH的敏感性较低(60%)，但具有较高的特异性(93%)，当rPA>1.05且RV/LV>1.1，可用于定性诊断[35]。
马赛克征：为IPAH的非特异性征象，表现为在CT薄层图像上呈现出多变的肺衰减区[36]，高衰减区代表正常或高灌注的肺组织，该区域可能存在增粗的肺血管，然而，低衰减区代表肺的灌注不足，表现为伴有细小血管的较暗区[37]。马赛克征主要见于小气道闭塞性疾病(如：闭塞性细支气管炎，哮喘，慢性支气管炎等)，血管闭塞性疾病(如：CTEPH等)，浸润性肺疾病(如：过敏性肺炎，化脓性肺炎，慢性嗜酸性肺炎等)。不同病因引起的肺马赛克征表现各异：由小气道疾病引起者，在CT呼气相上较易观察，表现为空气潴留。由肺血管性疾病引起者，表现为在肺血减少区(低衰减区)旁见片状的肺充血区(高衰减区)。在吸气相上，肺血管性疾病和小气道疾病引起的马赛克征有相似的表现，即与高衰减区相比透亮度高的肺组织上(低衰减区)肺血管变少、变小，然在呼气相肺血管疾病引起的肺实质病变没有空气潴留现象。由浸润性肺疾病引起的马赛克征表现为肺间质或肺实质或两者兼有的毛玻璃样改变，在呼气相上无空气潴留，在毛玻璃样改变区肺血管的大小和数量与正常肺组织的血管相比无变化。与CTEPH患者相比，马赛克征在IPAH患者中出现的比例相对较低，且高灌注区的肺血管形态和大小无改变。
小叶中心性膜玻璃样肺结节：是IPAH患者常见的肺实质表现之一，表现为两肺小叶间隔内弥漫分布的细小磨玻璃样结节影，病理上小结节为胆固醇性肉芽肿，为反复肺出血时，肺内巨噬细胞吞噬红细胞所致。小叶中心性肺结节也可见于肺毛细血管瘤病或肺静脉阻塞性疾病引起的PH患者，在这些患者中，可见肺小叶间隔增厚，然而，IPAH患者无肺小叶间隔增厚。在肺血管性PH患者中，小叶中心性小结节发生率较低，一旦出现则意味着疾病的严重进展。
纵隔淋巴结肿大在CTEPH患者中比较常见，纵隔淋巴结肿大的发生率约为45%，最近，Moua等[38]对IPAH患者纵隔淋巴结肿大的发生率进行首次研究，结果表明其发生率为18%，明显低于前者，肿大淋巴结的短径在11～20 mm，主要位于气管旁间隙、隆突下间隙和血管前间隙。
CTPA检查使用的局限性：成本高昂，难以广泛的推广使用，对于体型过于肥胖者机器难以满足需求，孕妇及免疫功能低下等患者不宜检查使用。CTPA检查对IPAH诊断的局限性：不能提供肺实质的功能成像，对肺外周栓塞及心肌损害难以明确诊断。CTPA检查对IPAH严重程度评估的不足，通过对主肺动脉干、左右心室等主要个管腔直径的测量可以确诊PAH，但不能准确的评估PAH的严重程度。
现阶段，为了达到合理及早期的诊断IPAH这就需要将CTPA、B超、漂浮导管检查及实验室检查等多学科检查结合起来，能够比较全面准确的反映PAH的性质和严重程度，提高诊断水平，实现早期诊断和鉴别诊断。
尽管CTPA检查对IPAH的诊断与严重程度评估有上述的局限性，但随着计算机软件技术的发展和对该疾病研究的深入，相信通过计算机软件很容易对IPAH患者的心血管面积或体积进行测量和计算，结合患者的影像表现(支气管动脉扩张、马赛克征、小叶中心性膜玻璃样肺结节、纵隔淋巴结肿大、心包积液和胸腔积液等)、临床资料(年龄、性别、BMI及心功能分级等)，并对每项指标与肺动脉压力间的相关性进行研究分析，联合各项有意义指标进行总体评价能够有望实现对肺动脉压力的准确评估。未来，CTPA检查与双源CT检查相结合，可以对肺血管形态学、肺实质和肺血容量的特征进行成像，以及对肺血管阻力进行估，有望实现对PAH患者诊断的一站式服务。
