糜家睿; 刘志敏; 杨绳文; 华伟; 陈柯萍; 丁立刚; 张澍

doi:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.48.006

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• 临床研究 •

血清游离三碘甲状腺原氨酸水平与心脏再同步化治疗患者预后的相关性

中华医学杂志, 2015,95(48) : 3903-3907. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.48.006

摘要

目的

探讨血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT₃)对接受心脏再同步化治疗(CRT)的心力衰竭(心衰)患者预后的评估价值。

方法

回顾性分析阜外医院2010年1月至2014年12月首次行CRT植入的202例心衰患者临床资料和电话随访资料。定义随访终点为全因死亡(包括心脏移植)和心衰再住院。根据入院FT₃三分位水平将患者分为FT₃≤4.08 pmol/L(67例)、4.09～4.71 pmol/L(68例)和> 4.71 pmol/L(67例)3组。Kaplan－Meier法比较各组临床终点情况，单因素和多因素cox回归分析评价FT₃水平对临床终点的预测作用。

结果

基线数据显示FT₃≤4.08 pmol/L组年龄较大，女性患者比例较高，估计肾小球滤过率(eGFR)、血红蛋白、血钠、吸烟史、饮酒史、服用肾素－血管紧张素系统抑制剂比例低，纽约心脏病学会(NYHA)心功能Ⅳ级患者所占比例更高(均P<0.05)。Kaplan－Meier生存曲线显示FT₃ 4.09～4.71 pmol/L组全因死亡和心衰再住院发生率最低(P＝0.022、0.020)；多因素cox回归分析显示，以FT₃≤4.08 pmol/L组为参照，FT₃ 4.09～4.71 pmol/L是全因死亡(HR＝0.220，95%CI：0.069～0.700，P＝0.011)和心衰再住院(HR＝0.490，95%CI：0.241～0.996，P＝0.049)的独立保护因素；左室舒张末内径(HR＝1.043，95%CI：1.004～1.083，P＝0.031)是全因死亡的独立危险因素。

结论

FT₃ 4.09～4.71 pmol/L的CRT患者全因死亡和心衰再住院风险最低。

引用本文: 糜家睿, 刘志敏, 杨绳文, 等. 血清游离三碘甲状腺原氨酸水平与心脏再同步化治疗患者预后的相关性 [J] . 中华医学杂志, 2015, 95(48) : 3903-3907. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.48.006.

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心力衰竭(心衰)是多种心脏疾病发展的晚期阶段。心脏再同步化治疗(CRT)已成为改善心衰患者预后的重要措施之一。然而目前仍有30%经过严格筛选的CRT患者未能从中获益。临床实践发现，心衰患者常合并甲状腺功能异常^[1]；低T₃综合征被认为是引起心功能恶化的重要因素，是预测心衰死亡的强力因子^[2]。近年来，有关CRT的临床研究集中在影响CRT疗效的预测因素方面，而甲状腺功能与CRT患者远期预后的关系目前还不清楚。本研究主要探讨不同FT₃水平的CRT患者全因死亡和心衰再住院情况，评估FT₃对CRT患者远期预后的预测作用。

对象与方法

一、研究对象

回顾性收集2010年1月至2014年12月在阜外医院心律失常中心行首次CRT植入术的264例患者病历资料，排除近3个月有特殊药物(胺碘酮、甲状腺激素、抗甲状腺功能药物、肝素、苯妥英钠、利福平)服用史和1个月内行碘造影检查的患者，最终符合条件者共202例，所有患者均符合2013年ESC指南推荐的CRT植入适应证，并签署知情同意书。根据入院FT₃三分位水平将患者分为FT₃≤4.08 pmol/L(67例)、4.09～4.71 pmol/L(68例)和>4.71 pmol/L(67例)3组。

二、方法

1．数据采集：

收集患者的人口学资料、基础心脏病、伴随疾病、纽约心功能(NYHA)分级、术后用药、实验室检查、甲状腺功能、超声心动图指标和CRT术前术后心电图和电话随访资料。定义随访终点为全因死亡(包括心脏移植)和心衰再住院(多次住院只算1次)。

2．实验室及影像检查：

采集患者入院第2天清晨空腹血，完善血常规、生化全套、高敏C反应蛋白(hsCRP)、N末端B型脑钠肽原(NT－proBNP)等。采用免疫化学发光法(德国Siemens公司)检测血清中促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT₃)、游离甲状腺素(FT₄)、总三碘甲状腺原氨酸(TT₃)和总甲状腺素(TT₄)水平；甲状腺功能正常值范围：TSH：0.55～4.78 mU/L；FT₄：1.23～2.90 pmol/L；FT₃：2.76～6.30 pmol/L；TT₄：55.34～160.86 nmol/L；TT₃：1.00～2.94 nmol/L。使用GE公司Vivid7型彩色多普勒超声心动仪采集CRT植入术前左房大小(LAd)、左室舒张末期内径(LVEDd)和左室射血分数(LVEF)等指标；LVEF采用Simpson双平面法。术前术后QRS波宽度为Ⅰ、aVF、V1导联QRS波宽度的平均值。

3．统计学处理：

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计量资料呈正态分布用±s表示，组间比较使用单因素方差分析(ANOVA)，两两比较采用Bonferroni法；呈非正态分布用M[四分位数间距(QR)]表示，组间比较使用非参数检验(Kruskal－Wallis法)，两两比较采用Pairwise法；计数资料用百分率表示，组间比较采用χ²检验；生存分析采用Kaplan－Meier方法和log－rank检验；采用cox比例风险回归模型分析FT₃水平对各临床终点的风险预测价值。双侧P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．基本情况：

患者年龄(59±11)岁，男134例，女68例。扩张性心肌病150例(74.3%)，缺血性心脏病38例(18.8%)，酒精性心肌病6例(3.0%)，心脏瓣膜病5例(2.4%)，高血压心肌病1例(0.5%)，肥厚性心肌病1例(0.5%)，围产期心肌病1例(0.5%)。NYHA Ⅱ级70例(34.6%)，Ⅲ级103例(51.0%)，Ⅳ级29例(14.4%)。死亡23例(11.4%)，心脏移植5例(2.4%)，心衰再住院53例(26.2%)。中位随访时间22个月。

2．各FT₃水平组患者基线资料比较：

FT₃≤4.08 pmol/L组患者年龄较大，女性比例较高，估计肾小球滤过率(eGFR)、血红蛋白、血钠、左房内径(LAd)、血管紧张素系统抑制剂使用比例较低(均P<0.05)。FT₃ >4.71 pmol/L组NYHA Ⅱ级比例最高，FT ₃≤4.08 pmol/L组NYHA Ⅳ级比例最高(均P<0.05，表1)。

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表1

各FT₃水平患者基线资料比较

表1

各FT₃水平患者基线资料比较

指标		FT₃ (pmol/L)			F值/χ²值	P值
指标		>4.71(n＝67)	4.09～4.71(n＝68)	≤4.08(n＝67)	F值/χ²值	P值
年龄(岁，±s)		56±11	60±10	62±10^a	6.273	0.002
男性[例(%)]		54(80.6)	39(57.4)^a	41(61.2)^a	9.352	0.009
BMI (kg/m^2,±s)		25±4	24±4	24±4	2.974	0.053
冠心病[例(%)]		14(20.9)	25(36.8)	22(32.8)	4.363	0.113
高血压[例(%)]		19(28.4)	33(48.5)^a	24(35.8)	5.990	0.050
糖尿病[例(%)]		18(26.9)	26(38.2)	28(41.8)	3.553	0.169
房颤[例(%)]		8(11.9)	9(13.2)	8(11.9)	0.070	0.966
左束支传导阻滞[例(%)]		57(85.1)	50(73.5)	45(67.2)	5.932	0.052
室性心律失常[例(%)]		23(34.3)	30(44.1)	33(49.3)	3.152	0.207
吸烟史[例(%)]		3.9(60.9)	27(41.5)^a	22(34.9)^a	9.386	0.009
饮酒史[例(%)]		38(59.4)	25(38.5)^a	22(34.9)^a	9.040	0.011
血红蛋白(g/L, ±s)		144±17	136±15^a	136±19^a	5.148	0.007
白蛋白(g/L, ±s)		42±4	41±3	41±4	4.717	0.138
血钠(mmol/L, ±s)		140.4±2.6	140.5±3.1	138.3±3.7^ab	10.709	<0.001
空腹血糖(mmol/L, ±s)		6.1±2.4	5.7±1.5	5.5±1.8	1.572	0.242
TG(mmol/L, ±s)		1.5±1.2	1.6±1.6	1.4±1.2	0.824	0.923
TC(mmol/L, ±s)		4.3±0.9	4.6±0.8	4.5±1.1	1.780	0.171
LgNT－proBNP[M(QR)]		2.93(0.8)	3.00(0.8)	2.97(1.0)	－	0.113
内皮素[pmol/L，M(QR)]		0.41(0.6)	0.47(0.4)	0.53(0.7)	－	0.204
尿酸(μmol/L, ±s)		462±135	424±127	428±138	1.645	0.196
hsCRP[mg/L, M(QR)]		1.73(2.8)	1.73(3.2)	2.60(7.3)	－	0.056
eGFR(ml·min^－1·1.73 m^－2,±s)		80±20	76±24	65±20^ab	9.024	<0.001
初始QRS宽度(ms, ±s)		168±25	166±26	170±27	0.479	0.620
起搏QRS宽度(ms, ±s)		132±34	133±31	127±35	0.664	0.516
ACEI/ARB[例(%)]		60(89.6)	56(82.4)	42(60.9)^a	16.829	<0.001
β－受体阻断剂[例(%)]		65(97.0)	61(89.7)	63(91.3)	2.839	0.189
螺内酯[例(%)]		59(88.1)	64(94.1)	60(87.0)	1.856	0.344
洋地黄类[例(%)]		51(76.1)	40(58.8)	49(71.0)	5.078	0.084
利尿剂[例(%)]		63(94.0)	66(97.1)	63(91.3)	2.185	0.494
LAd(mm, ±s)		45±7	43±7	43±7	2.553	0.080
LVEDd(mm, ±s)		73±10	70±10	69±10	2.735	0.067
LVEF(%, ±s)		29±7	31±11	30±8	1.032	0.850
NYHA分级
	Ⅱ[例(%)]	32(47.8)	21(30.9)	17(25.4)^a	8.059	0.018
	Ⅲ[例(%)]	30(44.8)	42(61.8)	31(46.3)	4.792	0.910
	Ⅳ[例(%)]	5(7.5)	5(7.4)	19(28.4)^ab	15.985	<0.001
TSH[mU/L，M(QR)]		2.1(2.0)	2.2(2.1)	1.9(2.9)	－	0.883
FT₃[pmol/L，M(QR)]		5.02(0.45)	4.44(0.26)^a	3.62(0.57)^ab	－	<0.001
FT₄[pmol/L，M(QR)]		1.59(0.43)	1.56(0.41)	1.59(0.42)	－	0.488
TT₃[nmol/L，M(QR)]		1.76(0.45)	1.46(0.39)^a	1.29(0.45)^ab	－	<0.001
TT₄[nmol/L，M(QR)]		104.25(31.53)	106.05(28.96)	100.39(24.32)	－	0.320

注：QR：四分位数间距；BMI：体质指数；TG：三酰甘油；TC总胆固醇；LgNT－proBNP：N末端钠尿肽原对数值；hsCRP：超敏C反应蛋白；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂，ARB：血管紧张素受体阻断剂；eGFR：内生肌酐清除率；LAd：左房前后径；LVEDd：左室舒张末期内径；LVEF：左室射血分数，NYHA：纽约心脏病学会；TSH：促甲状腺激素；FT₃：游离三碘甲状腺原氨酸；FT₄：游离甲状腺素；TT₃：总三碘甲状腺原氨酸；TT₄：总甲状腺素；与FT₃>4.71 pmol/L组比较，^aP<0.05；与FT₃ 4.09～4.71 pmol/L组比较，^bP< 0.05；－：无数据

3．生存分析：

FT₃ 4.09～4.71 pmol/L组全因死亡(χ²＝10.055，P＝0.022)和心衰再住院率(χ²＝15.300，P＝0.020)显著低于FT₃ ≤4.08 pmol/L组和FT₃>4.71 pmol/L组。

将FT₃作为三分类自变量，以全因死亡和心衰再住院分别作为因变量，分别行单因素和多因素cox回归分析。单因素分析显示，年龄、性别、高血压、吸烟史、饮酒史、血红蛋白、血钠、eGFR和使用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻断剂(ACEI/ARB)类药物对全因死亡和心衰再住院均无显著影响。多因素分析结果显示，以FT₃≤4.08 pmol/L组作参照，FT₃ 4.09～4.71 pmol/L组分别是全因死亡(HR＝0.220，95%CI：0.069～0.700，P＝0.011)和心衰再住院(HR＝0.490，95%CI：0.241～0.996，P＝0.049)的独立保护因素；同时LVEDd(HR＝1.043，95%CI：1.004～1.083，P＝0.031)是全因死亡的独立危险因素(表2)。

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表2

多因素cox回归分析CRT患者全因死亡和心衰再住院的影响因素

表2

多因素cox回归分析CRT患者全因死亡和心衰再住院的影响因素

指标		全因死亡		心衰再住院
指标		HR(95%CI)	P值	HR(95%CI)	P值
NYHA分级		1.096(0.547～1.857)	0.733	1.324(0.890～1.971)	0.166
LVEDd		1.043(1.004～1.083)	0.031	1.020(0.992～1.049)	0.166
LgNT－proBNP		0.787(0.973～1.042)	0.247	0.760(0.587～1.005)	0.055
FT₃(pmol/L)
	≤4.08(参照)	－	－	－	－
	4.09～4.71	0.220(0.069～0.700)	0.011	0.490(0.241～0.996)	0.049
	>4.71	0.766(0.310～1.895)	0.565	0.354(0.719～1.444)	0.118

注：CRT：心脏再同步化治疗；LgNT－proBNP：N末端钠尿肽原对数值；LVEDd：左室舒张末期内径；NYHA：纽约心脏病学会；FT₃：游离三碘甲状腺原氨酸

讨论

神经内分泌系统的异常激活是心衰恶化的主要原因。除肾素－血管紧张素－醛固酮系统和交感－肾上腺髓质系统外，甲状腺功能异常也参与心衰的发生和发展^[3,4,5]。血清中非蛋白结合形式的FT₄，经过循环或组织的脱碘，最终转化为具有生理功能的FT₃。心衰患者除存在原发的甲状腺功能异常外，因局部组织将FT₄转化为FT₃的能力减弱，更容易出现低T₃状态。动物研究证实，低FT₃通过减少心脏α－肌球蛋白重链(α－MHC)、肌浆网钙调控基因Ca^2＋－ATP酶(SERCA)等兴奋收缩偶联相关基因的表达^[6]引起心肌舒缩功能减弱；通过影响细胞骨架蛋白的合成^[7]，促进心肌间质纤维化和基质重构；通过抑制内源性一氧化氮合酶(NOS)^[8]的合成和释放，导致微循环紊乱，最终造成心肌缺血。人群研究证实，低FT₃的心衰患者常伴随NT－proBNP和脂联素水平升高^[9]，血清白细胞介素6、肿瘤坏死因子－α^[10]等炎症因子水平也相应增加；Chuang等^[11]发现低FT₃水平是急性失代偿性心衰患者全因死亡的独立危险因素。

本研究发现，FT₃> 4.71 pmol/L组年龄最小，男性比例最高，提示FT₃水平在老年人和妇女人群中相对较低^[12]，与既往队列研究结论一致。FT₃≤4.08 pmol/L组血钠、血红蛋白、白蛋白水平最低，这与生理剂量下FT₃具有维持细胞膜Na^＋－K^＋－ATP酶活性和促进蛋白质合成的生理功能相关。心功能方面，FT₃≤4.08 pmol/L组NYHA Ⅱ级患者构成比最低，NYHA Ⅳ级患者构成比最高，提示FT₃水平在一定范围内与患者心功能呈正相关^[13,14]。

既往研究^[15]发现甲状腺功能亢进和甲状腺功能低下均增加心衰患者的死亡率；而甲状腺素替代治疗恢复正常FT₃、FT₄水平可改善心衰患者预后。值得注意的是，国外心衰患者以缺血性心肌病为主；而本研究中扩张性心肌病等非缺血性心肌病占多数。Li等^[16]回顾性分析了我国963例扩张性心肌病患者，发现亚临床甲状腺功能异常增加患者死亡率，亚临床甲状腺功能亢进也是全因死亡的独立危险因素。本研究发现FT₃ 4.09～4.71 pmol/L组患者的全因死亡和心衰再住院的风险最低，提示过高或过低的FT₃水平均不利于CRT患者的远期预后；此外本研究也证实，植入术前较大的左心室不仅与CRT反应性较低相关^[17]，也增加CRT患者远期全因死亡风险。

本研究为单中心回顾性队列研究，样本量有限，随访时间较短。但本研究首次提出了FT₃在CRT患者临床预后的评估作用。作为一个能真实反映甲状腺功能的实验室指标，FT₃理论上具有广阔的临床应用前景。本研究结论有待于更大样本的前瞻性长期随访研究证实。

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糜家睿