胰腺肿瘤
胰腺癌肝转移497例多学科治疗临床分析
中华医学杂志, 2016,96(6) : 425-430. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.06.003
摘要
目的

探讨胰腺癌肝转移(PCLM)的多学科治疗模式、临床疗效及预后因素。

方法

回顾性分析了天津医科大学肿瘤医院2000年1月至2012年12月间经病理确诊并治疗的497例PCLM患者的临床特征、治疗方式与生存状况,随访至2015年6月30日。评价多学科治疗模式的疗效,分析预后相关因素。

结果

患者的男女比例为1.85∶1,中位年龄59岁,同时性肝转移358例(72.0%),合并肝外转移者173例(34.8%)。497例患者的0.5、1、3、5年生存率分别为44.1%、19.7%、3.2%和2.2%,中位生存期(MS)为5.4个月。基于手术、化疗、放疗、介入及物理治疗5种主要方式,接受3种以上治疗方式者疗效显著优于接受2种和1种者(MS:8.6个 与5.2 、4.6个月,P<0.001)。对患者的临床特征与治疗方式进行多因素分析,有统计学意义的变量为:年龄、体重下降、腹水、患者功能状态(KPS)评分、胰腺肿瘤是否切除、白蛋白、CA19-9、肝转移灶根治性手术、放疗及全身化疗。

结论

PCLM为难治性恶性肿瘤,年龄>60岁、3个月内体重下降≥10%、腹水、KPS评分<80、白蛋白<35 g/L、CA19-9≥500 U/ml提示预后不良,以胰腺癌和(或)肝转移灶根治性切除术、全身化疗及放疗为主的多学科综合治疗模式可有效改善患者预后,提高总体生存率。

引用本文: 欧阳华强, 潘战宇, 马维东, 等.  胰腺癌肝转移497例多学科治疗临床分析 [J] . 中华医学杂志, 2016, 96(6) : 425-430. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.06.003.
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胰腺癌是消化系统难治性的恶性肿瘤,仅约15%~20%的患者具有手术机会,大多数胰腺癌患者在首诊时已属局部晚期或发生远处转移。肝转移是胰腺癌常见的转移类型,其进展迅速,预后极差。本研究回顾性分析了天津医科大学肿瘤医院2000年1月至2012年12月间收治的资料完整的497例胰腺癌肝转移(PCLM)患者,对其临床病理特征、治疗方式及预后相关因素等进行了探讨。

对象与方法
1.一般资料:

2000年1月至2012年12月,天津医科大学肿瘤医院共收治胰腺癌患者2 468例,经组织病理学或细胞学检查证实为胰腺外分泌癌者965例,其中确诊为PCLM者550例,胰腺癌及肝转移灶由B超、CT或术中探查发现,并经术后病理和(或)胰腺/肝脏穿刺活检、腹水细胞学涂片等证实。剔除53例未接受任何治疗者,共497例纳入本研究。

2.病理特征:

497例患者中,导管腺癌428例(86.1%),胶样癌9例(1.8%),见癌细胞或有恶性证据者45例(9.1%)。其余病理类型有:腺泡细胞癌3例,囊腺癌、小细胞癌、巨细胞癌、实性假乳头状瘤各2例,印戒细胞癌、混合性腺癌-内分泌癌、导管内黏液性乳头状腺癌及促纤维增生性小圆形细胞肿瘤各1例。

3.治疗方法:

主要包括手术、化疗、放疗、介入及物理治疗。一线化疗均采用含吉西他滨的方案,常用吉西他滨单药或联合顺铂、奥沙利铂、卡培他滨等。介入治疗方案以吉西他滨联合奥沙利铂腹腔动脉及肝动脉灌注化疗为主,若肿瘤局部血供丰富则配合超液化碘油或海藻酸钠微球超选择性栓塞。对于经化疗后肝内病灶稳定的患者,给予胰腺肿物和(或)腹膜后淋巴结的三维适形调强放疗,放疗剂量为45~50 Gy/20~25 Fx。物理治疗方法包括经皮肝穿刺射频热凝、胰腺肿物氩氦冷冻、高强度聚焦超声及放射性125I粒子植入治疗等。

4.病例随访:

采用信件、电话、门诊复查等方式进行随访,截止日期为2015年6月30日,中位随访时间94个月,共36例失访,随访率为92.8%。

5.统计学方法:

统计软件采用Stata 12.0。生存率以年计算,从影像学检查(CT、MRI或PET/CT)确诊肝转移癌到死亡或目前随访日期止。用Kaplan-Meier法计算生存期,Log-rank法进行组间比较,采用Cox比例风险回归模型进行多因素生存分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果
1.临床资料:

患者的临床资料与基本特征见表1

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表1

497例PCLM患者的一般资料[例(%)]

表1

497例PCLM患者的一般资料[例(%)]

临床资料例数百分率 (%)
性别  
 321(64.6)
 176(35.4)
年龄(岁)  
 ≤60264(53.1)
 >60233(46.9)
原发肿瘤部位  
 胰头、胰颈229(46.1)
 胰体、胰尾262(52.7)
 全胰腺6(1.2)
肝转移发生a  
 同时性358(72.0)
 异时性139(28.0)
原发肿瘤情况  
 已切除135(27.2)
 未切除362(72.8)
肝转移灶分布  
 单叶147(29.6)
 双叶350(70.4)
肝转移病灶范围  
 <25%356(71.6)
 25%~50%79(15.9)
 >50%~75%15(3.0)
 >75%3(0.6)
 未知44(8.9)
肝外转移  
 324(65.2)
 173(34.8)
肝外转移部位  
 46(9.3)
 26(5.2)
 33(6.6)
 腹膜61(12.3)
 其他95(19.1)
区域淋巴结肿大  
 260(52.3)
 237(47.7)
临床症状  
 疼痛311(62.6)
 体重下降307(61.8)
 上腹不适210(42.3)
 黄疸107(21.5)

注:a胰腺癌与肝转移发生≤ 3个月定义为同时性肝转移

2.生存率:

全组患者的0.5、1、3、5年生存率分别为44.1%、19.7%、3.2%和2.2%,中位生存期(MS)为5.4个月(图1)。生存时间≥ 1年者87例,≥ 3年者9例,≥ 5年者6例,生存时间最长的1例患者已存活12.7年。

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图1
497例胰腺癌肝转移患者的总体生存率
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图1
497例胰腺癌肝转移患者的总体生存率
3.治疗方式与疗效分析:

基于手术、化疗、放疗、介入及物理治疗5种主要方式,对接受其中1、2及3种以上治疗方式的患者进行生存率比较,结果提示接受3种以上治疗方式的患者,其MS达8.6个月,显著优于其余两组(χ2=42.62,P<0.001)(表2图2)。对177例接受介入治疗的患者按治疗频率(1/2/3次以上)分组比较,3组患者的MS差异有极显著统计学意义(χ2=17.05,P<0.001)(图3)。对346例接受全身化疗、介入治疗、化疗联合介入、化疗联合放疗及介入联合放疗的患者进行生存率比较,5组的MS依次为5.2、4.6、11.5、7.3与5.7个月,以化疗联合介入组最佳,差异有极显著统计学意义(χ2=14.88,P=0.005) (图4)。

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表2

497例胰腺癌肝转移患者的治疗方法及单因素分析

表2

497例胰腺癌肝转移患者的治疗方法及单因素分析

治疗方式类别例数MS(月)生存率 (%)P
0.5年1年3年
根治性手术4755.342.818.62.60.002
229.972.542.021.9 
放射治疗3725.141.618.63.10.016
1256.251.723.03.9 
全身化疗2505.038.113.62.90.003
2476.050.025.63.6 
动脉灌注 (栓塞)化疗3205.142.918.72.0< 0.001
1775.746.321.54.9 
物理治疗a4155.443.019.93.10.677
826.049.618.54.5 
治疗方式种类11974.631.710.60.9< 0.001
21675.244.119.01.7 
≥31338.661.732.77.6 
介入治疗频率11084.634.316.71.7< 0.001
2497.259.220.42.0 
≥32011.880.050.025.0 

注:MS:中位生存期.a包括经皮肝穿刺射频热凝、氩氦冷冻、高强度聚焦超声及放射性125I粒子植入治疗

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图2
497例胰腺癌肝转移患者的治疗种类与生存率
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497例胰腺癌肝转移患者的治疗种类与生存率
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图3
177例胰腺癌肝转移患者的介入治疗频率与生存率比较
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图3
177例胰腺癌肝转移患者的介入治疗频率与生存率比较
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图4
346例胰腺癌肝转移患者的多学科治疗方式与生存率比较
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图4
346例胰腺癌肝转移患者的多学科治疗方式与生存率比较
4.不良反应与并发症:

接受选择性血管栓塞的116例患者中,109例 (94.0%)出现栓塞后综合征,主要表现为发热、肝区疼痛及胃肠道反应等,大多发生于动脉灌注术后并持续48~72 h。1例患者死于介入术后肾功能衰竭。5例死于放疗后的放射性肝炎或胰腺炎。接受物理治疗的患者,其严重不良反应相对少见。患者发生Ⅳ度以上不良反应及并发症的情况详见表3

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表3

497例胰腺癌肝转移患者治疗期间的主要严重不良反应及并发症

表3

497例胰腺癌肝转移患者治疗期间的主要严重不良反应及并发症

治疗方式例数Ⅳ度白细胞减少Ⅳ度血小板减少Ⅳ度血红蛋白减少Ⅳ度转氨酶升高Ⅳ度胆红素升高Ⅳ度恶心、呕吐治疗相关死亡
手术220020000
放疗1251043705
全身化疗247292869620
介入治疗a1771411230411
物理治疗820000100

注:a介入治疗为动脉灌注(栓塞)化疗的统称

5.预后因素分析:

对患者临床特征及治疗方式进行单因素分析,有如下变量具有统计学意义:年龄、体重下降、黄疸、腹水、患者功能状态(KPS)评分、胰腺肿瘤是否切除、肝转移灶范围、白蛋白、CA19-9、丙氨酸转氨酶(ALT)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平、肝转移灶切除术、放疗、全身化疗及动脉灌注化疗(表2表4)。将上述变量纳入Cox比例风险模型进行多因素分析,有统计学意义的变量为:年龄、体重下降、腹水、KPS评分、胰腺肿瘤是否切除、白蛋白、CA19-9水平、肝转移灶切除术、放疗及全身化疗(表5)。

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表4

497例胰腺癌肝转移患者的基线临床特征及单因素分析

表4

497例胰腺癌肝转移患者的基线临床特征及单因素分析

临床特征类别例数MS (月)生存率 (%) 
0.5年1年3年P
性别3215.241.619.92.40.458
1765.748.619.44.6 
年龄 (岁)≤602646.552.523.75.6<0.001
>602334.734.615.10.7 
体重下降a<10%3095.949.024.53.9<0.001
≥10%1884.836.712.12.5 
疼痛1865.543.922.94.80.175
3115.344.317.72.3 
黄疸3885.646.222.14.1<0.001
1074.836.510.60 
腹水4085.746.721.13.50.010
894.328.614.33.2 
KPS评分<801203.725.67.51.4<0.001
≥803776.050.023.63.8 
原发肿瘤部位胰头/颈2295.342.120.72.60.606
胰体/尾2625.545.418.93.6 
全胰腺66.866.716.70 
胰腺肿瘤长径 (cm)<4.52175.748.021.62.90.278
≥4.52365.038.917.14.2 
胰腺肿瘤情况已切除1357.153.635.56.1<0.001
未切除3625.140.613.62.1 
区域淋巴结肿大2605.646.522.44.40.057
2375.141.716.72.0 
肝转移发生同时性3585.242.117.33.20.314
异时性1395.949.425.83.5 
肝转移灶范围<25%3566.048.920.23.1<0.001
25%~50%794.132.820.85.0 
>50%~75%153.2000 
>75%33.8000 
肝外转移3245.645.719.73.60.548
1735.041.119.72.5 
白蛋白 (g/L)≥354245.747.221.53.9<0.001
<35733.826.79.80 
CA19-9 (U/ml)<5001976.853.829.96.2<0.001
≥5002615.036.412.81.5 
ALT(U/L)<603825.66.621.84.10.001
≥601155.135.512.10 
GGT(U/L)<541867.154.328.54.4<0.001
≥543065.038.514.82.6 

注:a体重下降以3个月为期。MS:中位生存期;KPS:患者功能状态评分;ALT:丙氨酸转氨酶;GGT:谷氨酰转移酶

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表5

497例胰腺癌肝转移患者的预后多因素分析

表5

497例胰腺癌肝转移患者的预后多因素分析

临床特征取值范围系数标准误P95% 可信区间
年龄≤60与>600.2450.1010.0160.046~0.443
体重下降<10%与≥10%0.2210.1060.0370.013~0.428
腹水否 与是0.2390.0900.0080.063~0.415
KPS评分≥80与 <80-0.4330.1250.001-0.677~-0.189
白蛋白(g/L)≥35与<350.5180.143< 0.0010.238~0.799
CA19-9 (U/ml)<500与≥5000.4250.105< 0.0010.220~0.631
胰腺癌根治术否与是-0.4600.122< 0.001-0.699~-0.221
肝转移切除术否与是-0.6770.2650.011-1.196~-0.158
放射治疗否与是-0.2530.1220.038-0.492~-0.015
全身化疗否与是-0.2610.1130.021-0.483~-0.039

注:KPS:患者功能状态评分

讨论

肝转移是胰腺癌患者最重要的不良预后因素[1,2]。迄今尚无针对PCLM的前瞻性随机对照临床研究。部分回顾性分析提示,PCLM的MS为3~6个月[3,4,5],几无手术机会,化疗是主要的治疗方法。本研究评价了多学科疗法在497例PCLM患者中的应用,是目前国内外就该病种最大样本量的临床分析。本组PCLM病例的MS为5.4个月,1年生存率19.7%,疗效近似于,或略优于既往文献报道[2,3,4,5]

本组患者中,同时性肝转移占70%以上。对比胰腺癌根治术后肝转移与同时性肝转移,两组生存率差异无统计学意义(5.7与5.2个月,χ2=0.85,P=0.357),但多因素分析表明胰腺肿瘤是否切除为PCLM的预后保护性因素,可能与接受肝胰联合切除术的部分患者生存率明显改善有关。胰腺癌合并肝内转移多呈播散性,国内外诊治指南均不推荐手术治疗,但对于孤立性肝转移实施转移灶根治性切除术或肝、胰腺肿瘤同步切除术的价值存在争议[3,6,7]。本组共22例患者接受了根治性切除术,其中肝、胰腺肿瘤同步切除术(同时性肝转移)17例,肝转移灶根治性切除术(异时性肝转移)5例,MS分别为9.9个月和5.9个月,手术治疗组明显优于非手术组(9.9与5.3个月,χ2=9.92,P=0.002)。鉴于该类患者的高度选择性,手术治疗PCLM的方案仍未达成共识。

以吉西他滨为基础的方案在PCLM的化疗中仍居于主导地位,吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇、替吉奥等可改善部分体能状况较好的转移性胰腺癌患者的生存率[8,9,10]。本组共247例患者接受含吉西他滨方案化疗,其疗效明显优于非化疗组(P<0.01),KPS≥80的患者更能从化疗中获益(P<0.001)。同样,在KPS≥80的亚组中,化疗者较未化疗者具有显著生存获益(P=0.001),而对于KPS<80者,化疗并未体现出明确优势(P>0.05),提示对于体能较差者应慎重考虑化疗。

除了全身化疗,选择性经导管动脉灌注(栓塞)化疗(TACE)也是PCLM局部治疗的重要方法。Azizi等[11] 报道了32例接受多次TACE的PCLM患者,MS达16个月,提示反复行TACE有可能使患者远期获益。本组共177例患者接受TACE,MS为5.7个月,其中行TACE达3次以上者,MS接近12个月,显著优于2次或1次者,与上述结论基本一致。

PCLM为不可治愈性疾病,化疗与放疗同期或序贯进行可在一定程度上抑制肿瘤进展,延长生存期[12]。本组共125例患者曾接受胰腺或腹膜后淋巴结适形放疗。多因素分析提示放疗是PCLM的预后保护性因素。而其他物理治疗方法因病例数较少,尚处于探索阶段。

以化疗、放疗、介入等为主的多学科治疗模式是本组患者的典型特征。共300例(60.4%)患者接受了两种以上类别的治疗,且不良反应与并发症相对可控。生存分析结果表明:全身化疗联合介入治疗组的患者更有可能获益(MS:11.5个月, P=0.005),化放疗联合组次之。Ikeda等[13]曾采用经动脉持续灌注氟尿嘧啶联合静滴吉西他滨治疗33例PCLM,MS为13个月,不良反应可耐受。刘凤永等[14]对125例PCLM给予265次TACE,并联合进行胰腺病灶的放疗,平均生存时间6.7个月。与同行研究相似,本研究初步提示"全身+局部"综合治疗策略优于单一治疗,多学科治疗模式可以改善PCLM患者的总体生存率。

本研究全面探讨了各种临床特征及治疗方式的预后价值。多因素分析结果提示:年龄、体重下降、腹水、KPS评分、胰腺肿瘤是否切除、白蛋白水平、CA19-9水平、肝转移灶根治性切除术、放疗及全身化疗为有统计学意义的预后因素,明确上述因素可为PCLM治疗策略的选择及预后判断提供依据。

诚然,本研究也有一定的局限性。首先,作为回顾性研究,不可避免地存在病例选择上的偏倚;其次,由于时间跨度大,研究内容纷杂,治疗手段多样,病理类型非单一导管腺癌,化疗方案也有所差异,无法进行深层分析,故研究结论对临床的指导意义有限。在优化和完善多学科治疗模式的基础上,我们将在后续就PCLM进一步开展前瞻性的随机对照临床试验研究。

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