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惊恐障碍(PD)是以反复惊恐发作为主要特点的急性焦虑障碍，伴有严重的社会功能受损，年患病率可达1.8%[1]。关于PD发病机制，目前认为惊恐发作来自以杏仁核为核心和海马、丘脑、下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑等部位的恐惧网络异常[2]。近年脑成像尤其是磁共振成像技术的快速发展，PD脑结构和功能研究得到了大量新发现，为阐明PD的神经解剖机制提供了新的证据。
T1加权成像能较好展示脑组织的结构细节，近年来研究者采用3D-T1加权成像及基于体素分析方法，对PD的脑结构改变进行了深入研究。多个3D-T1加权成像研究发现PD患者存在颞叶、额叶和眶额叶体积减小[3,4]。对PD患者进行亚组分析，发现与健康组相比，伴广场恐怖症的PD(PD-A)组左眶额回内侧灰质体积减小；而不伴广场恐怖组与对照相比相应灰质体积无明显改变，这表明内侧前额叶皮质可能与场所回避行为有关，在恐惧消退中起重要作用[5]。对PD、抑郁症和健康组研究发现，与健康组相比，PD组右额下回及右岛叶灰质体积减小；与抑郁症组相比，PD组的右内侧额叶皮质及右侧颞中回灰质体积较大。额-岛叶灰质异常很可能是PD的特异性改变[6]。
研究发现PD患者双侧杏仁核体积减小，而海马体积研究结果并不一致[3,4]。Lai[7]发现右海马旁回、右尾状核头灰质体积减小，并与病情严重程度密切相关。另有报道，PD患者脑垂体相比对照组明显减小，其中PD-A组较不伴广场恐怖组更小[8]，这提示垂体体积改变可能是PD发病的重要解剖基础。采用基于体素分析技术对PD患者的脑白质体积进行分析，发现PD患者边缘额叶、丘脑-皮质、小脑通路白质体积广泛减小，并且其症状严重程度与右眶额回的白质体积呈负相关[9]。
弥散张量成像技术能够通过脑组织内水分的弥散定量来反映脑白质纤维束的完整性。其中各向异性分数反映了脑组织水分子的各向异性特征。各向异性分数值越大，纤维越完整。
采用弥散张量成像技术发现PD患者额叶及其周围白质各向异性分数值减低，表明PD存在额叶白质完整性改变[10]。近来探讨了伴或不伴有自杀倾向PD患者的脑白质完整性区别，发现伴自杀倾向的PD患者的内囊、丘脑辐射、胼胝体压部、放射冠上部和后部、上纵束的各向异性分数值增加，其中内囊、丘脑辐射的各向异性分数值与自杀意念量表值正相关，提示内囊、丘脑辐射的白质完整性异常可能是PD患者自杀倾向的重要神经基础[11]。
基于BOLD的功能磁共振可通过检测脑血流脱氧/含氧血红蛋白比例间接反映大脑神经元活动。根据被试进行磁共振扫描时是否接受任务，包括任务态和静息态两种方式。(1)任务态功能磁共振：近年任务态功能磁共振多采用情绪性面孔、场景图片、声音或文字作为刺激，探讨PD患者完成情绪面孔识别、情绪调控、条件反射形成与消退等任务时的脑区激活情况。(2)静息态功能磁共振：Demenescu等[12]采用BOLD技术探讨了情绪面孔识别任务引发的脑区激活及其功能连接情况，发现PD患者观看正性、中性和负性面孔时，左侧杏仁核及右侧舌回激活较对照组减弱，左侧杏仁核与背侧前扣带回/内侧前额叶皮质的连接性和PD的严重程度呈正相关。采用后置掩蔽表情任务，观察了PD患者对阈下的恐惧、愉悦和中性面孔刺激的脑激活情况。当PD患者观察恐惧性面孔时，左侧杏仁核激活增加，腹内侧前额叶皮质激活减低[13]。采用面孔-图形匹配范式探讨了PD患者皮质-边缘脑区神经活动与焦虑敏感性的关系。研究发现，当PD患者对恐惧或愤怒表情进行内隐情绪加工时，前额叶、前扣带回、岛叶的激活与焦虑敏感性评分呈正相关，该结果从神经科学角度证实了焦虑敏感性在PD发生中重要性[14]。采用认知重评任务对PD患者的认知重评机制进行了研究，该实验要求被试对呈现的情绪图片进行认知重评来调控负性情绪。结果发现，当要求被试保持情绪状态时(不进行情绪调控)，PD组边缘-前额区激活较对照组增加；当要求被试进行情绪调控时，两组被试神经激活差异较前明显减低[15]。上述研究揭示了PD患者的表情信息加工异常与杏仁核及其相关皮质-边缘神经环路功能紊乱有关，前额叶过度活动可能是PD情绪调节异常、惊恐发作的重要神经生物学机制。
近年来多个研究采用BOLD技术着重探讨了PD-A亚型患者的脑功能机制。采用恐惧条件反射任务发现，PD-A患者完成区分条件反射时双侧背侧额下回激活，简单条件反射和安全信号加工与中脑激活相关，这表明PD-A患者自上而下和自下而上的恐惧条件反射改变可能是一种由前脑和中脑介导的防御网络反应，在PD的发病中起关键作用[16]。Wittmann等[17]建立了"Westphal范式"，对PD-A患者对广场恐怖相关刺激的脑加工模式深入研究。该任务在呈现广场相关图片和中性图片前，随机呈现前置刺激，结果发现当呈现广场图片的前置刺激时，PD-A患者的双腹侧纹状体、左侧岛叶较对照组明显激活，而在感知广场恐怖图片本身时没有组间差异，这提示PD-A患者在预期广场恐怖时腹侧纹状体和岛叶过度激活，可能是产生广场恐怖的神经基础。Petrowski等[18]探讨了PD-A患者对中性面孔/场景加工的脑活动模式，发现PD-A患者梭状回、枕下回、距状回、小脑和楔叶激活减弱，而楔前叶激活增强。这提示引发PD-A患者脑区活动异常不局限于情绪刺激，相关脑区活动减弱可能与PD的高觉醒状态有关。BOLD功能磁共振的临床应用正成为当前研究热点[19,20,21,22,23]。Lueken等[23]发现伴有和不伴有抑郁症的PD患者在安全信号处理时前额叶背外侧和岛叶激活有所区别(前者减弱)，展示了血氧水平依赖(BOLD)技术在鉴别诊断上的应用前景。多个BOLD研究观察到了PD患者接受认知行为疗法(CBT)后大脑可塑性改变[19,20,21,22]：CBT疗效显著的患者完成情绪调节任务时双侧岛叶、左背外侧前额叶激活增加[19]，完成条件恐惧任务时右侧海马激活增强[20]；Kircher等[21]则发现广场恐怖症状缓解与额下回激活减弱相关；采用区分恐惧条件反射任务，发现通过整合局部脑区神经信息后能够较好地预测CBT疗效[22]。静息态功能磁共振：静息态功能磁共振可以从功能分化与功能整合这两种形式探讨大脑功能组织情况，前者指标包括分数低频振幅和局部一致性，后者包括功能连接和因效连接等。应用静息态功能磁共振技术，发现PD患者右枕叶脑回分数低频振幅值降低、左舌回局部一致性减弱、右壳核和右丘脑腹外侧核分数低频振幅值升高、右楔叶皮质局部一致性增强[24,25,26,27,28]。PD患者经度洛西汀治疗6周后右内侧额叶皮质的局部一致性减弱，右颞皮质的局部一致性增强[26]，而经艾斯草酸西酞普兰治疗6周后，右颞叶局部一致性增强，右顶叶局部一致性减弱，症状改善与右颞叶增高程度呈负相关[27]。研究者还发现治疗后症状的缓解与右上顶叶局部一致性减弱呈负相关，与右扣带回-中央后回的分数低频振幅增加呈正相关，该系列研究揭示了药物治疗对PD患者脑静息态功能的影响，并且不同药物引起了PD患者不同脑区分数低频振幅/局部一致性值变化[27,28]。这种药物作用差异的神经生理机制值得进一步研究。
Pannekoek等[29]研究了PD患者默认网络、边缘网络和凸显网络的静息态功能连接。结果发现默认网络没有明显组间差异，但在边缘网络，PD患者右侧杏仁核与双侧楔前叶功能连接增加；凸显网络的背侧前扣带回与额、顶、枕叶相关脑区功能连接存在异常，这提示参与情绪调节、情绪和体感刺激加工、自我参照加工脑区之间功能连接的改变，由此可能导致PD患者躯体敏感性增强。该发现为完善PD的功能神经解剖模型提供了新证据。最近几项静息态研究发现，PD患者前扣带回与楔前叶连接存在增强[30]，扣带回-楔前叶在半球内连接性的减低在PD病理机制中扮演重要角色[31]，这表明楔前叶与其他部分的连接异常广泛存在于PD患者。
最早的PD患者脑功能成像研究通过PET实现，发现PD患者海马旁回存在左右不对称的异常血流信号[35]。随后的研究利用PET和SPECT也显示海马区血流信号改变，成为研究PD患者脑功能成像最一致的发现[3]。研究还表明，额叶、杏仁核、岛叶、颞叶、丘脑、下丘脑和小脑在PD发病中发挥作用[3]，这与惊恐发作的神经解剖学假说相吻合。
利用18-氟代脱氧葡萄糖PET显像，对比PD患者应用西酞普兰治疗12周前后的脑代谢，发现治疗前PD组额叶、右侧颞叶、左侧后扣带回代谢减弱，治疗后全部新皮质区及边缘区的代谢增加[36]。这提示新皮质功能异常可能与PD的病理生理相关，西酞普兰通过调节大脑皮质和边缘系统的大脑活动，特别是杏仁核和海马旁回来的代谢水平，发挥其治疗作用。最近应用99Tcm-ECD SPECT显像研究经CBT治疗后症状缓解的PD患者局部脑血流改变，14例PD患者完成CBT后有明显的临床症状指标改善，包括惊恐量表和PD-A量表及焦虑敏感指数，其左侧中央前、后回及左侧额下回局部脑血流增高，而左侧脑桥减低[37]。这些发现表明CBT可以对PD患者脑血流动力学产生影响。
脑磁图是研究脑磁场信号的脑功能图像技术，其相干成像值的增加反映神经兴奋性的增强。Boutros等[38]利用脑磁图研究PD患者的相干成像值，研究选取6例PD患者和6例健康人，与对照组相比，PD患者额颞边缘区相干值明显增加。尽管研究样本少，PD患者额颞边缘区相干成像值改变明显，作者推测额颞边缘区相干值的改变有望成为指导PD患者药物应用的潜在生物学指标。
综上所述，近年来研究者们利用脑成像技术从大脑皮质与白质结构、脑血流动力学、脑区功能分化与整合、神经生化和脑代谢等不同层面进一步探索了PD的发病机制。目前的研究表明，PD患者的杏仁核、岛叶、海马等恐惧网络结构、功能及其脑区间功能网络联系均存在异常，其中杏仁核作为恐惧环路的中心与PD的发作密切相关，印证并发展了PD的神经解剖学假说。近年大量研究还表明，PD患者的前额叶、前扣带回、颞叶、顶叶、枕叶、纹状体都存在结构或功能异常，从而导致其认知控制、情绪调节、社会认知等脑高级功能紊乱。近年来发表的一项基于选择性杏仁核损伤患者的研究，发现杏仁核很可能并非惊恐发作所必需的结构[39]，这提示有必要重新审视以杏仁核为中心的PD发病模型。未来应当以更加宽泛的视野、从全脑结构与功能网络的角度来开展进一步研究。
当前脑成像技术的局限性在于缺乏直接的、因果关系的研究结论，不同的研究结果不一致，多数指标难以直接应用于临床等。未来的研究应针对不同亚型、不同严重程度、不同疾病阶段的PD患者，进一步采用新的脑成像及分析技术(如移动脑成像技术、复杂脑网络分析等)，并联合神经生化、神经心理、神经遗传学等多种手段，以更加深入阐明PD的发病机制，使脑成像指标真正应用于PD的临床诊治中。
