多囊卵巢综合征(PCOS)是一种由多因素引起的高度异质性疾病，主要特征包括慢性稀发排卵或不排卵性不孕、高雄激素血症、胰岛素抵抗(IR)和(或)高胰岛血症，是引起无排卵性不育的主要原因，严重影响妇女的生活质量和身心健康^[1]。现就PCOS代谢异常的研究进展综述如下。

肥胖，尤其是腹型肥胖PCOS患者的高雄激素血症可能是由高胰岛素所致，而高雄激素状态会使PCOS患者的生殖功能障碍和代谢问题进一步发展，同时会加重PCOS患者的腹型肥胖，如此恶性循环可能是加重PCOS的原因之一。流行病学显示，肥胖存在于至少30%的PCOS患者中，肥胖不仅和T2DM、代谢综合征、心血管疾病的发生发展关系密切，而且会导致女性排卵障碍、月经不调，并使流产率增加、着床率降低等^[2]。美国的一项研究显示肥胖在PCOS患者中高达42%；肥胖在西班牙PCOS人群中占20%；而意大利PCOS人群的肥胖率仅为14%，而这些差异可能与地域、种族、生活习惯和社会地位的不同有关。最近的一项荟萃分析比较了PCOS患者超重、肥胖和向心性肥胖的发生率，与对照组相比，61%(6%～100%)的PCOS患者超重，49%(12.5%～100%)的PCOS患者合并有肥胖，54%(20%～85.5%)的肥胖PCOS患者有向心性肥胖^[3]。我国社区PCOS患者的肥胖率为35%，伴有肥胖的PCOS患者其IR(27.8%比7.1%)、血压(29.9%比7.7%)、血脂(73.2%比47.7%)等代谢指标更易出现异常^[4]。脂肪组织不仅是能量的供应器官，而且是一个重要的内分泌器官，其分泌的脂肪因子和细胞因子包括瘦素、抵抗素、脂联素、内脂素、网膜素和白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)等，和人体免疫应答、炎症反应、生殖内分泌、糖代谢等生理过程密切相关。多项研究显示，内脏脂肪较皮下脂肪对PCOS患者的代谢问题影响更大，PCOS患者的内脏脂肪含量更高，体内的促炎细胞因子如瘦素、抵抗素、内脂素、趋化素、TNF－α等升高，而脂联素、网膜素等有益的因子减少，这些因子的变化可能会加重IR并影响PCOS患者的代谢问题^[5]。

IR是糖尿病发生发展的重要因素，持续的IR状态引起胰岛β细胞功能逐渐减退，引起糖耐量异常，进而发展为糖尿病和心血管疾病等。流行病学调查显示，约有85%的PCOS患者存在IR，而95%的肥胖PCOS患者存在IR，越来越多的研究支持IR是PCOS发病的中心环节并且和PCOS的远期代谢并发症有密切的关系，40%的典型PCOS患者在40岁左右可以发现糖耐量受损或T2DM，并且随年龄和体重的增长更难控制^[6]。目前，多数学者认为IR是由于胰岛素受体后信号的转导异常引起的，肥胖患者易发生IR，这可能与脂肪细胞体积增大而受体相对减少，对胰岛素敏感性降低、氧化应激、表观遗传学的改变及旁分泌因子等有关^[7]。IR和高胰岛素血症关系密切，PCOS患者的胰岛素水平和雄激素水平呈正相关关系，一方面，胰岛素可以刺激卵巢间质细胞分泌雄激素并增强PCOS患者细胞色素P450c17α羟化酶的活性，使细胞合成雄激素的能力增加，同时减少肝脏雄激素结合蛋白的产生，另一方面，高胰岛素还可使垂体促黄体生成素分泌脉冲幅度增大，促黄体生成素刺激卵泡内膜细胞增生，分泌过多的雄激素，最终导致体内的高雄激素血症和无排卵^[8]。雄激素不仅可使肌肉组织对胰岛素介导的葡萄糖利用减少，降低胰岛素的敏感性，加剧IR，还可以通过增加游离脂肪酸(FFA)的转化率来诱导肌肉组织产生IR。在动物实验中，睾酮可以增加动物内脏脂肪的含量并引起脂肪组织和肌肉组织的IR，使用雄激素拮抗剂可以改善IR。高胰岛素可以刺激促性腺激素细胞激活而介导雌鼠不育；敲除胰岛素信号之后可以明显改善肥胖诱导的雌鼠不育^[9]。由于卵巢周围和内部也具有多量脂肪组织，卵巢亦为IR发生的一个器官。此外，IR还可能是卵母细胞发育过程中重要的调节因子，促使卵泡募集。

PCOS患者的血脂异常一般出现在40岁左右，约70%的PCOS患者血脂异常。PCOS患者的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、载脂蛋白(apo)B升高，而高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白A(apoA)等降低。这些改变与高雄、IR等有很大的关系。PCOS患者的餐后TG等指标也显著升高，并且TC和LDL等随年龄增长而增长。脂质堆积产物(LAP)是评价内脏脂肪含量的一个指标，也是预测心脑血管疾病发病风险的一个指标，PCOS患者的LAP普遍增高，这可能与其内脏脂肪含量增多，进而增加心脑血管疾病的发病风险有关^[10]。PCOS患者体内亚油酸的水平升高，而这不仅可能会影响卵母细胞的成熟并导致PCOS患者的排卵障碍，还与PCOS患者的慢性炎症密切相关^[11]。肥胖型PCOS患者的FFA增多，过多的FFA一方面可影响肝脏糖代谢过程并抑制肝脏对胰岛素的灭活，另一方面可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，从而使血液中胰岛素水平增高。FFA还可以促使卵巢分泌雄激素，而这种现象在腹型肥胖的患者中更明显，因为内脏脂肪有更强的脂解活性。同时，腹型肥胖的PCOS患者门脉循环中FFA增高，并会增加肝脏IR、肝脏脂肪变性、动脉粥样硬化斑块形成的风险^[12]。

代谢综合征(MS)以腹型肥胖为特征，伴有血糖、血脂、血压异常、慢性炎症状态、雄激素升高和肾功能损伤等，是糖尿病、动脉硬化相关疾病等的高发人群。MS是一种涉及多种内分泌代谢异常的疾病状态，与PCOS有许多共同的特征，二者的全球发病率有逐年增加和并呈年轻化趋势^[13]，同时，高雄、IR和肥胖作为PCOS与MS的显著共同点，使一些学者认为，PCOS是MS在卵巢的特殊表现。流行病学调查显示，MS在PCOS患者中的比率为34.9%～46.2%，且患病率与肥胖程度和年龄呈正相关。美国的一项调查显示，年轻且肥胖(BMI≥27 kg/m²)的PCOS患者代谢问题更明显，但由于诊断标准和种族等因素，结论有一定的局限性，伴有MS的PCOS患者其口服糖耐量实验曲线下面积较大，定量胰岛素敏感性指标(QUICKI)较低、稳态模型(HOMA)较高这说明同时患PCOS与MS的患者比单独患一种疾病更易发生IR。北京大学第三附属医院的一项调查显示，PCOS患者MS的发生率高，单独一种代谢异常发生率更高，随着年龄的增长PCOS患者的代谢问题日益严重，主要表现为MS、IR、血糖、血脂异常等均有成倍甚至翻倍增长的趋势，此外，肥胖的PCOS患者代谢问题更明显，出现代谢问题时较年轻，代谢问题也较严重^[4]。

近年来的研究显示，PCOS患者普遍处于一种慢性低度炎症状态，肥胖本身即是一种亚临床炎症状态，脂肪组织分泌的多种炎症因子如C反应蛋白(CRP)、IL－6、18、1－β、7、17、TNF－α、单核细胞趋化因子(MCP)－1,巨噬细胞炎性蛋白(MIP)－1α，白细胞等在PCOS患者体内水平明显升高。慢性低度炎症不仅导致卵巢功能紊乱，能够促进PCOS的发生、发展，且与PCOS患者的代谢异常有关^[5]。但慢性炎症与PCOS之间的因果关系以及PCOS慢性炎症产生的机制，尚不明确。长期慢性炎症可以诱发IR，关注炎症和IR可能是改善PCOS的重要途径。长期慢性炎症和肥胖关系密切，同时，脂肪组织分泌的炎症脂肪因子如TNF－α可以促进胰岛素敏感的组织中胰岛素底物受体1的(IRS1)磷酸化，从而使对胰岛素敏感的葡萄糖转运蛋白GLUT4减少，这可能是引起并加重PCOS患者IR的原因之一^[14]。慢性低度炎症反应与内皮细胞炎症以及最终导致的内皮细胞功能障碍密切相关，而内皮细胞功能障碍在PCOS患者心血管疾病的发生发展中发挥着重要作用。

氧化应激(OS)是指体内氧化与抗氧化作用失衡，并倾向氧化状态时，过多的自由基使机体处于一种应激状态并造成组织损伤，动脉粥样硬化、糖尿病、癌症等多种疾病的发生发展被证明与OS关系密切。近年的研究显示，OS可以损伤女性的生殖能力并与女性不孕相关，并可能是PCOS发病的重要环节^[15]。PCOS患者的多种内分泌及代谢障碍如肥胖、IR、血脂异常等都可能与PCOS相关的OS有关，而这些异常可能导致卵巢膜细胞和内皮细胞的损伤，并导致高雄激素血症和排卵障碍，远期可能与并发心脑血管疾病有关。高胰岛素可以刺激内皮素(ET)和NO的释放，并对血管内皮细胞和平滑肌细胞产生影响，导致内皮功能紊乱，而IR导致的内皮功能紊乱可能还与OS、肾素－血管紧张素系统激活和脂肪细胞的炎症因子增多有关。氧化应激产物的过度表达可直接引起胰岛β细胞的DNA损伤，使β细胞数量明显下降，影响肝脏和肌肉组织等对葡萄糖的利用并抑制胰岛β细胞释放胰岛素，近年的研究也表明在体内外激活压力敏感的细胞内信号通路可以引起IR并抑制胰岛素分泌^[16]。一项荟萃分析显示，PCOS患者体内多项氧化应激标志物如同型半胱氨酸、不对称二甲基精氨酸(ADMA)、超氧化物歧化酶(SOD)、脂类过氧化物(LPO)和总抗氧化能力(TAC)等都比正常对照有显著增加^[17]。

同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代谢的中间产物，年龄、性别、体内性激素环境、营养状态、生活方式、口服避孕药等因素都影响着Hcy的代谢，Hcy在体内的合成或代谢平衡被打乱，可导致Hcy的代谢障碍，使之蓄积而形成高同型半胱氨酸血症(HHcy)。Hcy代谢异常与PCOS皆与体内性激素环境、IR、高胰岛素血症、不良生殖结局和心脑血管疾病有关，PCOS患者常伴随着蛋氨酸代谢异常引起的HHcy。文献报道，在高胰岛素血症和(或)IR多种亚型中皆表现有血浆Hcy水平显著升高，胰岛素已被认为是血浆Hcy浓度的一个独立影响因素。HHcy、IR和PCOS具有显著相关性，但他们之间的发生发展关系还不是很清楚。PCOS患者血浆Hcy与雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮呈正相关关系，因此也有学者认为PCOS的HHcy与高雄激素血症有关。此外，HHcy可以上调脂肪内的免疫炎症反应，从而引起脂肪组织的IR，继而引起全身IR，在肥胖的个体和高脂血症病人上述作用更加明显。HHcy诱导的免疫炎症可能在IR发病中发挥着重要作用。高胰岛素血症可以通过影响参与Hcy代谢的酶类而影响Hcy的代谢，HHcy可以损伤内皮细胞，影响一氧化氮合酶表达，使NO合成减少，超氧化物的表达增加，使PCOS患者的代谢问题加重并导致不良妊娠结局^[18]。

约有10%～40%的PCOS患者合并有高血压，并且怀孕的PCOS患者更易并发妊娠期高血压，PCOS妇女在更年期也易合并高血压，而且PCOS患者发生心脑血管疾病的年龄较年轻。PCOS患者的高胰岛素、高雄激素血症和血脂异常等是并发心脑血管疾病的独立危险因素，这些因素相互影响，使PCOS患者远期并发心脑血管疾病的风险显著升高。BIRdsall等对143例<60岁妇女进行冠脉造影检查，结果多达42%的妇女可以检测出有卵巢多囊样改变；Bernardo等对713例绝经妇女的调查显示，无糖尿病合并症的PCOS患者比正常人患心脑血管疾病的风险显著升高^[19]，月经不规律的妇女绝经后患心脑血管疾病的风险较月经正常的妇女高。血清中CRP、Hcy、ADMA、纤溶酶原激活物抑制剂－1、晚期糖基化终末产物(AGEs)和脂蛋白等标志物的升高可能与PCOS患者晚期并发心脑血管疾病关系密切。美国的一项调查显示，PCOS患者心血管疾病的发病率(32%)较正常妇女高(25%)，这与血清游离睾酮增多等有关，这项调查同时指出，脑血管事件在两组差异有统计学意义，并指出PCOS可能与卒中有一定的关系，PCOS患者的无病存活率显著低于正常女性。虽然国内还没有大样本的临床实验数据报道PCOS患者并发心脑血管疾病的发病率和死亡率，而且PCOS和心脑血管事件之间的根本联系仍有待于阐明，但心脑血管疾病是PCOS的严重结局，需要引起研究者们的广泛关注。

PCOS患者患子宫内膜癌和乳腺癌的风险比正常人高2～3倍，早期认为这可能与PCOS患者长期无排卵或排卵异常，受长期的雌激素影响有关，但近年认为，这与PCOS患者合并肥胖、IR、T2DM等内分泌和代谢异常性疾病有关，黄体生成素和人体绒毛膜促性腺激素的升高也是重要危险因素。PCOS患者情绪更易受到影响，并容易出现抑郁和焦虑，其非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率升高，而且易出现复发性流产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、自身免疫性甲状腺炎等，均与PCOS患者代谢异常密切相关。

治疗PCOS是一个长期的过程，PCOS的治疗目标主要以控制体重、改善激素水平、预防及治疗不孕和代谢并发症为主，生活方式的改善，辅以药物或手术治疗是减轻PCOS症状、减少代谢性疾病等远期并发症的有效途径。通过控制饮食可以改善IR和高雄症状，并减少各种代谢并发症的发生，低糖饮食可以显著提高胰岛素的敏感性，推荐摄入1 000～1 500 kcal/d的热量。此外，适量补充维生素D可以改善PCOS代谢异常并增强免疫力。其次，运动可以使脂肪，尤其是内脏脂肪的含量减少，并可以通过增加肌细胞的代谢改善IR和高雄激素血症。建议每周应保证5 d进行不少于30 min的中等强度的运动，如散步、慢跑等。PCOS患者通过控制体质量(使体质量减去5%～10%左右)，可以使高雄激素血症、IR、稀发排卵或不排卵、不规律的月经周期等症状得到改善，并且对辅助生殖的结局、减少流产率等都有积极的影响，同时对纠正代谢紊乱、预防糖尿病心血管疾病和子宫内膜癌极为重要。对于无法有效控制体重和有不良生育史的妇女，口服避孕药、胰岛素增敏剂如二甲双胍类等可以通过提高组织的胰岛素敏感性、降低血糖和雄激素的含量，在改善IR、预防远期并发症和提高生育力方面有良好的效果。此外，减脂手术可以使体重减轻14%～25%，对伴有严重肥胖和代谢性疾病的PCOS患者有较好的治疗和缓解症状的作用。