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急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是严重威胁患者生命的常见临床危急重症，探求ARDS早期有效的治疗方法迫在眉睫。ARDS的根本病理损害是肺实质细胞尤其是肺微血管内皮细胞及肺泡上皮细胞广泛损伤[1]，但损伤肺组织自我修复能力有限[2]。促进肺微血管内皮细胞和肺泡上皮细胞早期有效修复的方法，实现肺泡结构的有效重建是当前研究的重点和难点。外源性间充质干细胞(MSC)移植为ARDS损伤细胞的修复提供了新的可能的治疗途径，但MSC移植成功与否的一个重要因素是MSC移植后期能否归巢于相应组织。
近年研究显示MSC既能促进呼吸系统细胞修复再生，又具有免疫调节功能，甚至还能抗微生物感染。干细胞疗法有望一方面修复再生受损的肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和基底膜，恢复肺泡一毛细血管屏障的正常通透性和肺Ⅱ型上皮细胞分泌肺表面活性物质的功能，从而缓解肺水肿并改善肺顺应性；另一方面抑制促炎因子的合成和释放，减轻ARDS恶性循环式的肺炎症反应，从而对ARDS起到治疗作用。
由于ARDS的根本病理损害为肺泡毛细血管损伤，而MSC具有分化为各个胚层细胞系的潜能，MSC治疗有望通过分化为肺泡上皮细胞、血管内皮细胞来替代ARDS时损伤的肺部细胞，并通过功能替代加速修复过程。目前已有ARDS相关的研究结果提示MSC(尤其是静脉内输注后)可在短时间内聚集到损伤肺部位，并可分化为气道上皮细胞、肺泡上皮Ⅰ型细胞及肺泡Ⅱ型细胞[3,4]，对损伤的肺泡上皮、毛细血管内皮细胞进行修复，进而缓解肺组织的病理损伤，提高ARDS动物的生存率[5,6]。
虽然在多项ARDS研究中均观察到MSC输注后可获得肺部细胞表型[3]，然而大部分研究显示MSC输注后却在短期内迅速消失[7,8,9]；虽然如此，但MSC输注却可起到减轻各类损伤的作用，这提示MSC输注除了发挥其功能替代、修复重建及再塑物理屏障功能外，MSC疗效有赖于其他作用机制，其中MSC具有的免疫调节功能即是其在损伤模型中发挥作用的主要机制之一。大量研究表明，MSC具有免疫抑制作用，能够下调机体的固有免疫和获得性免疫细胞的活性[10,11,12,13]。MSC能够产生大量免疫调节分子，包括转化生长因子(TGF)、前列腺素E2(PGE2)、肝细胞生长因子(HGF)、白细胞介素(IL)-10、IL-1a等。许多学者已经在MSC移植对ARDS的免疫调节作用方面做了大量研究[4,14,15,16]，这些研究表明，MSCs移植入不同ARDS动物模型后，下调了促炎因子的水平，并上调了抗炎因子的产生，维持了肺组织内炎症介质和抗炎介质的平衡。
间质干细胞(MSC)归巢是指自身或外源性的MSC在多种因素的作用下，定向趋向性迁移至靶组织并定植的过程，是一种修复损伤组织的新方法，但目前MSC的归巢率偏低，影响了干细胞治疗的效果。而为了增强MSC对ARDS的治疗作用，增加MSC向肺组织的归巢是其中的关键。
外源性给予MSC后，MSC能在炎症部位及损伤组织定植，而在无损伤的组织，MSC无聚集效应[19]，可见，MSC具有特异向损伤组织归巢的能力。当然量化追踪MSC发现归巢效率并不高。在ARDS时同样如此，外源性MSC进入体内后会向损伤肺组织归巢，但是MSC在肺内存留是一种短暂的现象。研究表明：外源性从静脉给予MSC后1 h内，80%向肺组织迁移，但其存留时间较短，能够定植于肺内持续发挥作用的MSC极少[7]，有研究发现外源性MSC注入体内随着时间的延长，其在肺内的数量显著减少，最终在肺内定植仅5%～9%，给予气管内注射LPS和MSCs 24 h和48 h后，散在的被标记的MSCs含量低于移植量的5%[8,9]。可见，目前MSC向肺组织的归巢率是极低的，不能有效地对ARDS起到治疗作用。
MSC必须跨越肺毛细血管内皮迁移到肺实质并最终与肺细胞谱系结合才能发挥其作用。对于将MSC应用于细胞治疗而言，这显然是不利的，MSC不能有效地聚集到需要修复的损伤部位，将导致最终起治疗作用的MSC数量减少，而为了保证治疗的效果，就必须加大起始移植的细胞量，这将限制MSC在临床中的应用。因此，提高MSC在损伤肺组织的归巢是MSC充分发挥肺保护作用的关键。
外源性MSC输注后能够分化为肺泡上皮细胞和血管内皮细胞是明确的，但对于循环中MSC如何聚集到肺部的具体机制还不清楚。研究显示，MSC向损伤组织的归巢行为所涉及的一系列分子与白细胞向炎性组织的归巢机制十分相似，一些分子已经被证实参与了MSC的归巢[20,21]。
1．促进MSC向肺组织归巢的趋化因子：趋化因子是指能使细胞趋化运动的小分子细胞因子，根据其N末端半胱氨酸残基的数量和位置关系，可分为半胱氨酸-x-半胱氨酸趋化因子(CXC)、半胱氨酸一半胱氨酸趋化因子(CC)、半胱氨酸(C)和CX，C等亚家族[22]，具有相近的结构，功能类似：对白细胞有正向趋化和激活作用，在机体防御、抗感染等过程中起重要作用。目前，SDF-1—CXCR4轴被认为是干细胞归巢的关键性因子之一。博来霉素所致的肺损伤模型中发现肺部SDF-1的表达增高[23]；而在另外一些肺损伤的肺组织的研究中也发现在释放SDF-1等可溶性因子增加的同时其组织配体CXCR4表达也增加[24,25]。除CXCR4外，MSC还表达CCR1-4、CCR7、CRR9、CXCR6、CX3CR1等趋化因子受体，并向趋化因子CX3CL1、CXCL6和CCL19等趋化迁移，这些不同的趋化因子及其受体都参与MSC的归巢过程[26,27]。根据transwell小室趋化实验，可刺激MSC迁移的其他趋化因子还包括：MCP-1，MIP-1和IL-8[28,29]。最新研究显示：MSC可能通过调节CCL27/CCR10轴介导MSC向受损皮肤的归巢过程[30]。还有许多不同的趋化因子在MSC归巢中起重要作用，总的来说，这些不同的趋化因子及其受体使MSC具有归巢到不同组织的潜能，以增强组织修复或者降低炎症反应。
2．促进MSC向肺组织归巢的黏附分子：黏附分子是指由细胞产生存在于细胞表面介导细胞之间与基质间相互接触和结合的一类分子。包括选择蛋白家族、免疫球蛋白超家族和整联蛋白家族及其他未归类的黏附分子，如VCAM-1、ICAM-1、CD44等。选择蛋白介导白细胞与微血管内皮的初始黏附，免疫球蛋白超家族和整联蛋白家族介导白细胞与微血管内皮的稳定黏附和迁移。我们在研究中发现，损伤或正处于修复期的肺部表达的一些特异性黏附分子或者一些蛋白可能在MSC向肺部趋化的过程中起重要作用，如HSC及EPC表达的CD44、VCAM-1、ICAM-1等表面黏附分子可使组织选择素与基质蛋白等相互作用并介导组织黏附[24]。在博来霉素导致的肺损伤的动物实验中，MSC表面黏附分子(包括VCAM-1及CD44)的表达也显著增加，可推测CD44配体透明质酸表达增加是CD44＋MSC归巢的信号[23]。所以黏附分子在MSC向肺组织归巢过程中也起到了关键作用。
3．促进MSC向肺组织归巢的生长因子：肝细胞生长因子(HGF)及其受体C-met构成的HGF-C-met轴、干细胞因子(SCF)及其受体C-kit(CDll7)构成的SCF-C-kit、粒细胞集落刺激因子、血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)等均与MSC的归巢有关[31]。PDGF-AB和胰岛素生长因子1在受损组织器官中高表达，对MSC在体内的归巢趋化起着非常重要的作用。而在冠心病的治疗中，VEGF可促进MSC移动到受损的靶组织，增加MSC的归巢[32]。
4．促进MSC向肺组织归巢的酶MSC分泌的蛋白酶通过调节内皮基膜和降解细胞外基质，以利于MSC归巢至靶器官。Ries等[33]发现，基质金属蛋白酶(MMP)2、膜型-基质金属蛋白酶(MT-MMP)、组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)在MSC跨内皮细胞层过程中起重要作用，相对于对照组，降低MMP2、MT-MMP和TIMP-2表达，可分别降低72%、75%和65%的MSC迁移数量。
ARDS的病死率居高不下，其本质是肺实质细胞的损伤，传统医疗手段对于损伤细胞的修复尚没有有效的方法，目前仍是我们治疗的难点，而MSC具有自我更新、多向分化能力，且有低免疫原性和免疫调节作用，能够修复损伤细胞，因此MSC移植在ARDS的治疗中日益受到重视。然而在应用中也存在不少问题，如MSC归巢的确切机制还不清楚，有待进一步研究。希望通过对MSC系统的全面研究，使其成为方便、高效的细胞制剂。在人类疾病尤其是ARDS的治疗中发挥更大作用。
ARDS的病情急、病死率极高，如果贻误治疗时机，则后果难料；而MSC由于具有抗炎、促进肺泡一毛细血管膜修复重建的功能，在实验研究阶段已证明其可改善多种ARDS模型动物的预后，故其有望应用于临床ARDS的治疗并因此而改善该类患者的预后，为ARDS的治疗带来新的希望。
目前，用MSC治疗疾病的临床试验正在许多国家进行，干细胞疗法的成功与否很大程度依赖于是否有足量的干细胞归巢到损伤组织，但归巢的具体机制还不明确，所以在未来的研究中要进一步探明影响归巢的分子机制，包括趋化因子、黏附分子、生长因子等，不断提高MSC归巢率，这将给MSC对ARDS治疗的临床应用方面带来巨大的进步。
总之，MSC以其对损伤组织的修复能力已成为目前ARDS治疗的新方向，在ARDS病死率仍居高不下的今天，若能够将其应用于临床，将会为ARDS的治疗带来极大的改善，但因为其归巢率低限制了MSC的临床应用，增加MSC向肺组织归巢是MSC有效治疗ARDS的关键。今后应致力于这方面的研究，争取能够早日将其相关机制研究清楚，能够应用于临床，改善ARDS预后。
