鞘脂是真核细胞膜的主要组成成分，神经酰胺-1-磷酸、鞘氨醇和1-磷酸鞘氨醇(S1P)是鞘脂的重要代谢产物，它们广泛参与并调节细胞增殖与凋亡、细胞迁移、血管生成、免疫反应和炎症等多种生物学过程。近年研究发现鞘脂代谢物参与类风湿关节炎(RA)、炎症性肠病、皮肌炎和亚急性皮肤型红斑狼疮等疾病的发展过程，且其信号途径可能成为自身免疫病治疗的潜在靶点^[1]，提示关注这些代谢产物在自身免疫病中作用的重要性。现将S1P在RA中的研究进展综述如下。

鞘脂包括神经酰胺、鞘磷脂和鞘糖脂。神经酰胺位于鞘脂合成和分解代谢的中心，是合成更复杂鞘脂的通用前体^[1]。神经酰胺在其激酶作用下去磷酸化生成鞘氨醇，后者在鞘氨醇激酶(SphK)的作用下磷酸化生成S1P^[2]。S1P能被S1P裂解酶裂解为乙醇胺磷酸盐和十六烯醛，也能在S1P磷酸酶作用下去磷酸化重新合成鞘氨醇，后者再被重新回收生成神经酰胺^[2]。因此细胞内的神经酰胺、鞘氨醇和S1P通过酶促反应保持动态平衡，维持细胞的生理功能。

S1P既可作为第二信使在细胞内传递信号，亦可通过细胞膜表面的S1P受体(S1PR)调控下游通路发挥细胞外刺激作用。目前已发现5种与其特异性结合的受体，即S1PR1-5，均为G蛋白偶联受体。S1PRs表达于不同组织，发挥各自的功能^[3,4]。S1P通过与其受体结合激活如Ras/ERK、PI3K/Akt、PI3K/Rac和PLC等多条细胞内信号途径，发挥多种生物学效应，包括调节细胞增殖、凋亡、迁移，以及炎症细胞因子和黏附因子生成等，此外还能调控血管紧张度和通透性，影响血管生成^[5]。

近年研究证实，S1P在RA中存在异常表达。RA和骨关节炎(OA)患者关节滑液中S1P浓度均显著高于血清与血浆S1P浓度，且RA患者滑液S1P浓度更高^[6]。激活的血小板、中性粒细胞和单个核细胞均可产生大量S1P，RA患者关节滑液中存在大量中性粒细胞，可能是导致RA滑液存在高浓度S1P的原因。病理学结果显示正常人滑膜组织仅有微量S1PR1表达，RA和OA患者滑膜组织S1PR1表达均增加，但与OA比较，RA滑膜组织中的滑膜衬里层细胞、血管内皮细胞和炎性单个核细胞中S1PR1更为富集，而免疫组化结果显示，滑膜成纤维细胞(FLS)和RA滑膜成纤维细胞系(MH7A)的染色强度和细胞定位与滑膜衬里层细胞相当^[7]。同时，对RA患者外周血B淋巴细胞的研究发现，RA永生化B淋巴母细胞系(LCL)S1P表达增加，干预S1P途径可逆转这种病理状态^[8]。

S1P与其受体结合后通过多种途径调控RA的发生发展。RA滑膜中活化和大量增殖的FLS是导致与加速关节炎症进展的重要因素。RA FLS表达S1PR1、S1PR2和S1PR3三种S1P受体。外源性S1P对RA FLS主要有以下几方面的影响：诱导FLS迁移、促进炎症细胞因子和趋化因子分泌和抑制凋亡^[9]。在细胞划痕试验中，1或5 S1P均可导致RA FLS迁移，S1PR1特异性激动剂SEW2871呈剂量依赖性促进迁移过程，而VPC23019(S1PR1/3拮抗剂)和CAY10444(S1PR3拮抗剂)均可有效抑制S1P诱导迁移的作用，但S1PR2拮抗剂JTE-013作用不明显。体外研究发现，S1P能刺激FLS中炎症介质环氧化酶-2和前列腺素E2的基因表达^[7]，并呈时间和剂量依赖性诱导IL-6和IL-8分泌，这两种细胞因子是诱导炎症细胞向滑膜组织趋化的关键介质。三种受体的拮抗剂均可抑制IL-6和IL-8产生，但未发现SEW2871对它们的影响。值得注意的是，S1P与RA重要致炎因子TNF-α存在协同作用^[9]。TNF-α能进一步增强S1P诱导炎症细胞因子/趋化因子的作用，同时S1P可以促进TNF-α生成。单独应用S1P和TNF-α均不能刺激趋化因子干扰素诱导蛋白-10分泌，而二者联合作用导致该蛋白大量生成。另有研究发现，TNF-α能促进S1PR3表达，诱导IL-6、IL-8和MCP-1等细胞因子生成^[9]。此外S1P能抑制硝普钠引起的FLS凋亡，并在有血清条件下抑制细胞增殖，而无血清时对细胞增殖无明显影响^[7,8,9]。

骨质疏松是RA重要临床表现之一，趋化因子导致骨髓中的破骨细胞前体细胞(OCP)迁移进入血循环，定位于骨组织并分化成破骨细胞，是导致骨质疏松的关键病理过程。OCP表面表达S1PR1和S1PR2，S1P能通过这两种受体控制OCP在外周血和骨髓之间的迁移^[10]。其中S1PR1介导细胞向高浓度S1P处趋化(从S1P浓度低的骨髓迁移至S1P浓度高的外周血)，S1PR2则诱导细胞向低浓度S1P处趋化。破骨细胞/单核细胞特异性S1PR1基因缺陷小鼠，由于OCP无法从骨组织中回收进入血液循环，破骨细胞附着于骨表面造成骨质疏松^[10]。S1PR2基因缺陷小鼠由于破骨细胞骨吸收减少患骨硬化病，S1PR2抑制剂影响OCP迁移，降低附着骨表面成熟破骨细胞数量，减轻小鼠骨质疏松^[11]。IL-6刺激后DBA/1J小鼠OCP的S1PR2 mRNA表达增加，IL-6受体抗体通过下调S1PR2表达减少RA经典动物模型胶原诱导关节炎(CIA)小鼠胫骨骨髓OCP数量，减轻骨质疏松^[12]。

S1P在免疫细胞向免疫器官归巢和迁出的过程中也起到了重要作用^[13]。RA患者B淋巴细胞与滑膜组织中T淋巴细胞活化密切相关。Fas介导的B细胞凋亡在维持自身耐受中发挥关键作用，导致自身免疫过程。RA外周血B细胞衍生的LCL能够抵抗Fas介导的细胞凋亡^[8]，原因是SphK过度激活产生大量S1P，以及后者与G蛋白偶联受体结合引发的信号级联反应导致^[14]。RA动物模型CIA大鼠外周血中CD4^＋ T细胞较正常对照组显著增加，CD8^＋ T细胞则无变化，给予S1P受体调节剂芬戈莫德(FTY720)治疗后，外周血CD3^＋和CD4^＋ T细胞显著减少，滑膜组织CD4^＋ T细胞数量也明显降低；并且FTY720抑制了大鼠关节炎症进展，影像学显示治疗组较对照组关节破坏减轻^[15]。FTY720还能减轻另一种RA模型鼠昆布多糖诱导的SKG小鼠的关节症状，治疗组小鼠滑膜炎症细胞数量减少，FLS的IL-6和TNF-α表达下降，软骨和软骨下骨破坏减轻；且FTY720治疗导致小鼠CD4^＋和CD8^＋ T细胞在胸腺内增加，在脾脏内数量下降，从而增强Th2型免疫应答^[16]。

现有关于干预S1P途径治疗RA的研究主要集中在通过调控激酶和裂解酶活性抑制S1P生成。人类SphK有SphK1与SphK2两种，基因分别位于17号和19号染色体上。尽管两种激酶的5个进化保守域相同，并在氨基酸序列上高度相似，但二者在时间和空间分布上差异明显，发挥不同的生理功能。应用同源重组基因敲除技术敲除SphK1的CIA小鼠，在基因敲除40 d后发生RA，并且所有小鼠均产生严重的关节炎症^[17]。另一项研究分别应用SphK1和SphK2小干扰RNA(siRNA)治疗CIA小鼠，免疫的第20～22天开始治疗，SphK1 siRNA治疗组小鼠发病率、疾病严重度和关节炎症反应均较对照组降低，同时血清S1P、IL-6、TNF-α、IFN-γ和IgG2a抗胶原抗体水平下降。而SphK2 siRNA治疗的小鼠病情更重，血清IL-6、TNF-α和IFN-γ升高^[18]。但也有研究报道SphK2抑制剂ABC294640可减轻CIA小鼠和佐剂诱导的大鼠模型病情，使佐剂关节炎模型鼠的骨和软骨损伤减轻，且ABC294640与甲氨蝶呤(MTX)联合应用较单药治疗效果更佳^[19]。另一种SphK抑制剂N，N-二甲基磷酸鞘氨醇(DMS)在Jurkat-U937细胞和RA单个核细胞共培养体系中显著降低TNF-α、IL-6、IL-1β、MCP-1和MMP-9表达水平。体内研究发现DMS有效降低CIA小鼠疾病活动度，减轻关节炎症和关节破坏^[6]。

S1P裂解酶抑制剂LX2931能提高淋巴组织内S1P的浓度，减少淋巴细胞自淋巴组织迁出，导致CIA小鼠循环淋巴细胞减少，并减轻小鼠滑膜增生和炎症，抑制关节内渗出液形成，缓解关节症状。一期临床试验发现该药呈剂量依赖性可逆性下调RA循环淋巴细胞数量，低于180 mg/d时展现出了良好的安全性，目前正处于二期临床试验中。

此外，尚有多种药物处于治疗自身免疫病的研发或临床研究阶段。例如，FTY720于2010年9月被FDA批准成为第一个治疗复发缓解型多发性硬化的口服药物，目前已成为一线治疗药物^[20]；S1PR1/4激动剂KRP-203治疗溃疡性结肠炎和亚急性皮肤型红斑狼疮正在进行二期临床试验^[21]；S1PR1/5激动剂BAF312正分别进行治疗继发性进展型多发性硬化三期临床试验和多发性肌炎二期临床试验^[22]，并已完成复发缓解型多发性硬化二期临床试验^[23]。

总之，S1P途径信号分子通过多种方式参与并调控RA滑膜炎症反应、免疫反应以及关节破坏等过程。鉴于S1P作用机制复杂，进一步研究阐明其功能和作用途径有重要意义。在激酶、受体水平调节S1P通路活性，或影响S1P生成均有可能成为RA治疗的新靶点。