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阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是最常见的老年神经变性疾病，主要表现为进行性全面认知功能障碍；病理主要表现为细胞内神经原纤维缠结(neuro fibrillary tangles，NFTs)和细胞外淀粉样老年斑(senile plaques，SP)形成。从遗传学角度可将AD分为家族性AD(familial AD, FAD)以及散发性AD(sporadic AD, SAD)。FAD呈家族性遗传性，发病年龄较小并常伴有各种非认知神经症状和体征；而SAD没有明显的遗传倾向，散发性发病，临床主要表现为进行性认知功能下降及记忆力减退。研究认为FAD相关的突变基因主要有：淀粉样前体蛋白基因(amyloidprecursor protein，APP)、早老素1基因(presenilin1，PSEN1)和早老素2基因(presenilin2，PSEN2)。这些基因参与或影响淀粉样蛋白Aβ生成过程：增加总Aβ、Aβ40、Aβ42产量或改变Aβ42/Aβ40生成比值。然而，近年来研究也发现APP基因某些位点突变后可使得Aβ42等明显减少[1,2]甚至抑制Aβ生成[3]；基于淀粉样蛋白瀑布假说，这些APP基因位点突变可能具有神经保护作用，然而其具体机制尚未明了。本文将对APP基因突变的致病性及其可能的保护机制做综述。
APP基因位于21号染色体，包括19个外显子，其表达产物为淀粉样前体蛋白APP(amyloid precursor protein，APP)，属淀粉样前体蛋白家族，该蛋白包括胞内及胞外结构域。细胞内结构域常与FE65、X11、Dab1等蛋白联合，参与改变某些(β－分泌酶1、脑啡肽酶等)基因转录与表达，甚至影响APP基因本身的转录水平[4]。而APP细胞外结构域则认为常与胞外TAG1、Reelin、F－Spondin等蛋白联合参与组成神经突触[5]及树突样结构。此外，研究还认为APP蛋白可参与受体识别、轴突活性、神经肌肉接头[6]突触代谢[7]神经营养与修复等过程[8]。
生理情况下大部分APP蛋白经α－分泌酶"非淀粉样蛋白"水解通路完成水解：α－分泌酶作用于Aβ内部赖氨酸Lys16－亮氨酸Leu17氨基酸位点，生成APPsα片段和α－C末端片段(α－C－Terminal Fragment，α－CTF)即(C83肽)；随后C83肽在γ－分泌酶作用下生成非致病性P3肽。少数APP则经β－分泌酶"淀粉样蛋白通路"水解通路生成Aβ：APP经β－分泌酶作用下生成APPsβ片段和β－C末端片段(β－C－terminal fragment，β－CTF )即(C99肽)，C99肽含有完整Aβ片段，经γ－分泌酶作用后可生成Aβ48或Aβ49以及APP细胞内区段AICD(APP intracellular domain AICD)，Aβ48及Aβ49继续在γ－分泌酶作用下分别产生Aβ45、Aβ42、Aβ38及Aβ46、Aβ43、Aβ40。
1991年Goate等报道了第一个与FAD相关的APP基因位点突变，20多年来报道和记录的APP突变位点有61个(http：//www.molgen.ua.ac.be/ADmutations)，已明确功能的突变位点49个，这些突变位点主要分布在第16及17外显子即编码Aβ的α－、β－以及γ－分泌酶水解位点，其作用可引起APP蛋白异常表达或水解改变，从而增加CTFs[9]、总Aβ、Aβ42含量[10]或改变Aβ42/Aβ40的比值。
目前对APP基因突变后表达蛋白结构与功能变化的作用机制尚未明确。研究认为野生型APP蛋白具有细胞保护作用，其机制可能与APP蛋白降低内质网应激性损伤有关；APP基因突变后这种细胞保护作用明显减弱[11]。有研究认为突变后的APP蛋白可以通过调节兴奋性N－甲基－D－天门冬氨酸(N－methyl－d－aspartate, NMDA)受体，使其向细胞表面搬运或向细胞表面外露增多[12]，进而通过NMDA受体钙渗透性调节通路造成细胞内钙离子高负荷，导致细胞死亡[13]。同时，激活的NMDA谷氨酸亚型受体可抑制α－分泌酶水解通路，破坏由α－分泌酶水解通路主导的APP代谢平衡[14]，从而可导致APP经β－分泌酶通路水解增多，Aβ产生增加。而Aβ在中枢神经的过多堆积以及神经细胞死亡增多都是AD发病的重要环节。
APP基因突变后使得CTFs(C－terminal fragments CTFs)即(C83及C99)表达增加[9]，研究发现在低月龄小鼠(3个月)中CTFs就已对其海马细胞有损伤作用，并进而能引起记忆损伤[15,16]，其机制认为是CTFs增多造成轴突内APP蛋白顺势轴浆运输异常[8]，从而影响轴突营养、轴突活动以及突触构成等；也有研究认为增多的CTFs可参与炎症反应过程[17]造成内体功能异常，从而影响Aβ吞噬与代谢降解。靶向抑制γ－分泌酶的AD药物可引起动物体内大量的CTFs沉积[18]，基于CTFs对Aβ吞噬与代谢、神经营养、神经炎症的影响，或许能为γ－分泌酶抑制剂治疗效果不佳找到答案。
Aβ作为淀粉样蛋白假说的核心与基础，其总Aβ或Aβ42增多以及Aβ42/Aβ40比值改变都可能对神经中枢造成影响。而Aβ42等具有很强的神经毒性，更容易促进淀粉样变性以及具有更高的聚集性。同时，一些APP基因位点突变时Aβ可发生构象改变[19]，Aβ以寡聚体形式存在增多，从而加强其抗水解性和提高突触毒性。Aβ在中枢沉积具有时间性和空间性神经损害特点，研究认为Aβ早在AD发病前几十年就已出现，其出现早期就可以造成海马神经细胞线粒体形态和结构损害[20]，而随着病程进展还可能影响溶酶体功能。同时，也有研究认为Aβ42可触发P53启动子，启动与P53相关的神经细胞凋亡程序[21]从而加速神经凋亡。细胞内的Aβ42寡聚体还可参与神经炎症以及tau蛋白的过度磷酸化，从而参与细胞内神经纤维缠结。这些作用中，线粒体及溶酶体损伤可引起细胞能量及细胞防御功能障碍；而启动P53相关神经细胞凋亡通路以及Aβ的促进炎症作用，又可以引起或加剧神经细胞死亡和消失，其"总和"作用或许是促进AD的病程进展的重要因素。
同时，Aβ可广泛沉积于脑内组织，其中包括血管壁及血管周。一些APP基因位点突变后可出现广泛的淀粉样血管病CAA(cerebral amyloid angiopathy，CAA)，说明APP基因突变可引起血管损害。Aβ过多沉积于血管壁一方面可引起血管管腔狭窄易于血栓形成，而Aβ沉积引起的血管炎等则又可能促进血栓的发生。另外，血管壁Aβ过多沉积还可以引起血管顺应性下降，增加血管破裂风险。这些"脑血管事件"可在短时间内或渐进性的造成大量神经细胞死亡或损伤丢失，联合Aβ对神经细胞的毒性作用可能是加重AD的病情的重要因素。
研究认为AICD(Intracellular Domain，AICD)对AD的致病机制独立于Aβ[22]，动物体内过表达AICD可以使糖原合成酶激酶－3β(GSK－3β)异常活化、CRMP－2磷酸化，进而使得tau蛋白过度磷酸化、神经元减少及记忆损害；其进入细胞核还可以影响脑啡肽酶、β－分泌酶等基因转录和表达，有研究也证实AICD参与细胞凋亡的调控，然而目前大部分AD患者并未出现AICD的大量堆积或过表达，故而AICD的AD致病理论尚未得到广泛认同。
近年来随着对APP基因突变位点研究的深入，发现某些APP基因突变位点(A673T)、(A673V)可能具有神经保护作用[1,2]。虽然该位点(A673T)突变其人群的携带率并不高[23,24,25]，但临床研究认为其具有"抵制年龄相关的记忆损害"功能。病理学检测也发现该突变携带者脑萎缩不明显，大脑皮质中极少Aβ沉积且无淀粉样血管病(CAA)发生。体外实验中发现该位点突变后Aβ产生也明显减少[26]，其突变APP蛋白还具有抵抗TGFβ2引起的细胞死亡。其机制认为与突变的APP蛋白改变其细胞表面结构有关。TGFβ2失去其识别区段而无法启动导致细胞死亡的下游信号通路[27]。而突变后Aβ产生明显减少则认为与突变发生在β－分泌酶作用区段有关，突变后的APP蛋白失去或改变原有β－分泌酶作用位点[26,28]，从而无法产生或极少产生Aβ。而A673T突变位点的研究表明，其突变可能通过C99影响γ－分泌酶，一方面直接影响Aβ产生[29]，另一方面，Aβ产生则APP经β－分泌酶通路水解减少，可能促进APP经α－分泌酶通路产生非致病性P3，同时，还有可能启动APP与Notch蛋白水解的竞争性抑制作用，导致Notch蛋白的水解加强。研究认为Notch的水解产物Notch细胞内区段NICD(Notch intracellular domain，NICD)在损伤神经修复、促进神经干细胞分化和血管再生[30]中发挥重要作用，而加强这些作用是神经保护的基础。
APP(A673V)位点突变对神经的保护作用则认为突变后的Aβ形成了"有利的Aβ突变构象"，从而与野生型Aβ结合时形成不稳定聚合结构，进而抑制淀粉样变性以及其在神经中枢的沉积[2]。体外研究证实，共孵育该突变Aβ与野生型Aβ，两者结合后形成不稳定聚合结构从而抑制了淀粉样变性；同时，其结合产物的神经细胞毒性也明显降低。分析其突变家系也发现，家系中突变的纯合子个体出现严重的AD症状而杂合子个体正常，说明了突变Aβ与野生型Aβ结合的非致病效用，然而目前尚不能排除杂合子个体正常基因对突变基因的功能替代作用。
APP基因位点突变的发现开辟了FAD研究的先河，突变导致Aβ表达增多佐证了AD致病的"淀粉样蛋白假说"。尽早减少或清除中枢神经系统Aβ堆积认为是治疗AD的关键，免疫性Aβ单克隆抗体曾认为是治疗AD的突破口，然而却因为严重的不良反应作用而被迫停止。故而有学者把目光转向神经保护机制，研究APP基因位点突变的"抵制年龄相关性记忆损害作用""有利的Aβ突变构象"以及TREM2基因"介导加强Aβ吞噬及抑制中枢炎症"等机制与功能成为近年来的研究热点。而阐明和利用这些神经保护机制，在目前Aβ免疫治疗没有重大突破的前提下，或许能为AD的预防和治疗提供新的思路和作用靶点。
