探索手术后泌尿生殖道来源的少见肿瘤脐尿管癌的临床特征、病理情况、治疗方法及预后。
回顾性分析2003年1月至2013年12月中国医学科学院肿瘤医院和山东淄博万杰肿瘤医院收治的36例手术后脐尿管癌患者的临床资料。所有的病理组织分别由两位病理医师诊断。临床特征及病理特点、治疗情况、随访结果及生存情况都被统计分析。
36例患者中，诊断中位年龄53岁，其中男25例。所有患者均接受膀胱部分切除术及双侧盆腔淋巴结清扫术。所有病例病理结果均为腺癌，其中黏液腺癌20例、中分化腺癌7例、低分化腺癌5例、印戒细胞癌1例、混合型腺癌3例。Sheldon分期为Ⅱ期11例，Ⅲ期16例，Ⅳa期9例。所有患者均接受过内科治疗，术后化疗方案为氟尿嘧啶＋顺铂/卡铂20例，吉西他滨＋顺铂5例，氟尿嘧啶＋顺铂＋吉西他滨5例，氟尿嘧啶＋顺铂＋阿霉素6例。其中8例存在基因突变。中位随访时间为27个月。中位生存期为36个月。1年生存率为70%，5年生存率为28%。
脐尿管癌较少见，发现时以局部晚期为主并有远处转移的倾向。初发脐尿管癌患者推荐手术，结合内科治疗可能会降低复发风险，但仍需要前瞻性临床研究去阐明。
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脐尿管癌是起源于泌尿系统上皮的恶性肿瘤，发病率较低。由于发病部位特殊，与一般膀胱癌有所不同，临床不易早期诊断，使得治疗及预后较差。本研究回顾性分析了2003年1月至2013年12月分别于中国医学科学院肿瘤医院和山东淄博万杰肿瘤医院就诊的36例脐尿管癌患者的临床资料，现将结果总结报道如下。
本研究36例脐尿管癌，来自中国医学科学院肿瘤医院30例，山东淄博万杰肿瘤医院6例。男25例，女11例。年龄36～74岁，中位年龄53岁，平均年龄54.6岁。
根据术后组织行病理学确诊，加做表皮生长因子受体(EGFR)、BRAF、ALK、c－MET、k－RAS、人表皮生子因子受体2(HER－2)等基因检测。
36例患者均接受扩大的膀胱部分切除术加盆腔淋巴结清扫，术后均接受内科治疗，化疗方案根据不同情况，分别确定为氟尿嘧啶＋顺铂、氟尿嘧啶＋卡铂、吉西他滨＋顺铂、氟尿嘧啶＋顺铂＋阿霉素、氟尿嘧啶＋顺铂＋吉西他滨，时间均为3个疗程。
36例患者采用电话随访并追踪病历。随访截止日期2013年12月31日。统计学分析采用SPSS 18.0软件。
36例均被病理证实为脐尿管腺癌，其中黏液腺癌20例，中分化腺癌7例，低分化腺癌5例，印戒细胞癌1例，混合型腺癌3例。按Sheldon提出的脐尿管肿瘤分期标准，Ⅰ期：肿瘤局限于脐尿管黏膜内；Ⅱ期：肿瘤侵犯超出黏膜层，但仍限于脐尿管内；Ⅲ期：肿瘤发生局部扩散，向周围侵犯至膀胱(Ⅲa)、腹壁(Ⅲb)、腹膜(Ⅲc)或其他内脏器官(Ⅲd)；Ⅳ期：肿瘤出现转移，包括区域淋巴结(Ⅳa)或远处器官(Ⅳb)。根据该标准，Ⅱ期11例，Ⅲ期16例，Ⅳa期9例。
术后化疗方案为氟尿嘧啶＋顺铂/卡铂20例，吉西他滨＋顺铂5例，氟尿嘧啶＋顺铂＋吉西他滨5例，氟尿嘧啶＋顺铂＋阿霉素6例。无进展生存期为4～70个月，中位无进展生存期为25个月。5例患者存在EGFR基因突变，1例存在BRAF V600E基因突变，1例存在ALK融合基因，1例存在c－MET基因扩增。随访时间1～89个月，中位随访时间27个月。无进展生存期4～70个月，中位无进展生存期为25个月。中位总生存期为36个月。1年生存率为70%，5年生存率为28%。
脐尿管是胎儿出生后逐步退化的连接脐部和膀胱顶端的纤维索，由内到外依次为尿路上皮层、黏膜下结缔组织和平滑肌层。脐尿管肿瘤可起源于脐尿管各层组织，为上皮性或间质性肿瘤。脐尿管癌十分少见，多发生于未闭锁的脐尿管，约占膀胱腺癌的20%～40%。组织学上90%为腺癌，包括黏液腺型、肠型、混合型、印戒细胞型等亚型，少数为鳞状细胞癌、移行上皮癌、肉瘤和未分化癌等。脐尿管癌作为膀胱腺癌的特殊类型，在男性人群中发病率较高。本组男性占69.4%(25/36)，均为腺癌[1]。
脐尿管癌通常表现为局部进展，具有高度远处转移的危险。残存的脐尿管各段均可发生癌变，临床表现与肿瘤发生位置有关。早期常先在脐尿管内生长形成肿块．局部转移常发生在Retzius间隙、膀胱顶部和脐的间隙、腹横筋膜和腹膜之间，向前可侵犯腹直肌。肿瘤呈浸润性生长，可侵犯膀胱、脐周组织。肿瘤以淋巴结转移为主，首先向盆腔淋巴结转移，远处可以转移到肺、骨、肝和脑等。本组36例中9例初诊时即有腹、盆腔广泛种植转移[2]。
目前脐尿管癌的诊断标准存有一定争议，但Sheldon和Mostofi提出的标准得到多数学者的认可：(1)肿瘤位于膀胱顶壁；(2)不存在囊性膀胱炎与腺性膀胱炎；(3)主要侵犯肌层或更深的组织，在肿瘤和膀胱尿路上皮间有一个明显的没有腺体或息肉样增生的界限；(4)在肿瘤内存在脐尿管残存；(5)侵犯到膀胱壁的肿瘤，也常侵犯膀胱前间隙、前腹壁或脐；(6)没有其他部位的原发性肿瘤证据[3]。
脐尿管癌由于其部位特殊，早期诊断困难，较易误诊，不少患者就诊时已属晚期。脐尿管癌易被误诊为膀胱癌，导致治疗策略失误，但两者在免疫组化上也有显著差异，脐尿管癌癌胚抗原阳性率为98%，而膀胱原发性腺癌仅25%，术后免疫组化回顾对诊断起补充作用。术后病理对于诊断至关重要，将决定后续辅助治疗方案，手术后脐尿管癌结合内科治疗等综合治疗模式可能会延缓肿瘤复发转移时间，提高患者的生存率[4]。
脐尿管癌最主要的治疗方法为整块切除脐、脐尿管肿瘤和膀肌顶部及其覆盖的局部腹膜，强调切缘阴性和清扫双侧盆腔淋巴结。需要特别注意膀胱部分切除极易造成肿瘤切除不充分而致术后短期复发。脐尿管癌恶性程度较高，即使早期肿瘤，多数肿瘤内科专家仍建议行术后辅助化疗，本研究中化疗方案一般以氟尿嘧啶和顺铂方案为基础，对于中期患者，可以结合吉西他滨或阿霉素方案行三药联合治疗[5,6,7]。
随着靶向治疗的深入发展，本组36例患者行EGFR、BRAF、c－MET、k－RAS、ALK、HER－2基因检测，5例患者存在EGFR基因突变，1例存在BRAF V600E基因突变，1例存在ALK融合基因，1例存在c－MET基因扩增，无病例存在k－RAS或HER－2基因扩增。这些靶点及其所在通路均有相应的靶向药物已经在国内上市，虽然没有脐尿管癌的适应证，但是在多程化疗失败后，根据相应靶点选择靶向药物也许会有更好的疗效[8,9]。
伴有转移的脐尿管癌尚无有效的治疗方法，还没有标准的化疗方案。但有研究显示以氟尿嘧啶和顺铂为基础的化疗方案对脐尿管腺癌更为有益。在美国安德森癌症中心采用氟尿嘧啶、吉西他滨和顺铂联合用药对9例患者进行化疗，客观反应率为33%。本研究化疗方案采用氟尿嘧啶＋顺铂/卡铂20例，吉西他滨＋顺铂5例，氟尿嘧啶＋顺铂＋吉西他滨5例，氟尿嘧啶＋顺铂＋阿霉素6例。本研究中的患者生存时间患者耐受性好，因例数较少，尚未能证明对延长患者生存期有意义[10,11,12]。
脐尿管癌预后相对较差，部分患者出现术后局部复发，且多数发生在术后半年至两年内，常见部位包括膀胱、手术切口以及腹壁，部分再次手术或放化疗，患者可长期存活[13]。根据病理分期不同，5年特异生存率差异较大，为27%～61%，生存期与肿瘤分期关系密切。Ashley总结梅奥医疗中心50年的治疗经验，5年特异生存率为49%。本研究中患者总体1年生存率为70%，5年生存率为28%[2]。
(1)大部分脐尿管癌患者诊断时已处于中晚期。(2)脐尿管癌具有较高侵袭性，即使早期发现，复发或转移也会较快出现[14]。由于脐尿管癌发病率低，其肿瘤分子生物学特性尚未明确，在诊疗过程中应注意鉴别诊断，争取做到早期诊断，同时加强多学科综合治疗。
脐尿管癌是一种少见的恶性肿瘤，预后较差，手术为主要治疗手段，术后结合化疗可能会有生存获益，根据基因组突变的情况选用相应的靶向药物，也许会进一步改善总生存情况。故加强多学科综合治疗、开展有意义的前瞻性临床研究、探索新的靶向药物或免疫治疗方法也许会对脐尿管癌的治疗得到更好的效果。
