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缺铁在各年龄组患病率均很高[1]，它对人体的智力、体格发育、免疫功能、消化吸收功能和劳动能力等均有较大影响，因此，深入研究和防治缺铁具有重要的临床和社会意义。
缺铁的病因包括生理性及病理性两方面。生理性缺铁是由于需要增加及摄入不足。需要增加所致的缺铁在学龄前儿童占40%，在经期女性中占30%，在孕期女性中占38%[2]。摄入不足在发展中国家和发达国家都很常见。在发展中国家主要由于贫困、营养不良、饥荒；而在发达国家是由于严格的素食主义者、素食饮食。
病理情况下的缺铁包括吸收不良、慢性失血。吸收不良见于胃部分或全部切除术、十二指肠旁路、减肥手术、幽门螺旋杆菌感染、脂肪泻、萎缩性胃炎、炎症性肠病等。另外，一些药物也可以影响铁的吸收，如糖皮质激素、水杨酸盐、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂。遗传性缺铁性贫血(IDA)罕见，铁难治性IDA(IRIDA)是由跨膜蛋白酶-丝氨酸6(TMPRSS6)基因突变引起，导致铁调素水平升高，铁调素会限制铁从吸收部位吸收及储存部位释放到血浆。慢性失血可以是胃肠道、泌尿生殖道或系统性的出血。胃肠道出血包括食管炎、糜烂性胃炎、消化性溃疡、憩室炎、良性肿瘤、肠癌、血管发育不良、痔疮、十二指肠虫感染等。泌尿生殖系统出血包括月经增多、血管内溶血(阵发性睡眠性血红蛋白尿、自身免疫性溶血性贫血、微血管病性溶血)。血管内溶血患者，铁通过尿丢失，铁缺乏会加重。系统性出血包括出血性毛细血管扩张症、慢性血吸虫病、孟乔森综合征等。近年来新发现的导致缺铁的原因包括重度肥胖、长期慢性炎症、肾功能不全、心力衰竭和老龄等，均可通过上调铁调素导致铁吸收减少，从而引起缺铁。
铁参与机体多项生理过程，如呼吸、能量代谢、DNA合成和细胞增殖等。正常成人每天铁的需要量是25 mg，而人体每天铁的吸收量只有1～2 mg，其他的铁由衰老红细胞中铁的循环再利用提供。
铁调素是调节体内铁平衡的激素，是肝脏特异性表达的一种阳离子小分子多肽，通过与铁转运蛋白相互作用而调节铁在肠道的吸收或肝、脾和骨髓中巨噬细胞铁的释放[3]。系统性炎症和感染患者血液和组织中铁水平升高时铁调素的表达增加。慢性病贫血患者产生大量炎症因子，特别是白细胞介素6，导致铁调素产生增加，从而引起红细胞生成铁的下降及铁的封存。铁缺乏、组织缺氧时铁调素产生受抑，骨髓、肝、肌肉组织及脂肪细胞产生信号刺激红细胞生成增加。育龄期妇女铁调素的水平明显低于男性和绝经期的妇女，IDA患者血铁调素的水平更低，有些甚至检测不到。
缺铁以铁调素下降及贫血所致的组织缺氧为中心进行调节。在缺铁早期缺氧诱导因子(HIF-2α)翻译受抑，红细胞生成素(EPO)合成减少，以平衡铁的缺乏。铁蛋白降低，两个转铁蛋白受体(TFR1、TFR2)的配体不仅通过红系TFR1损伤细胞内铁摄入，而且使肝细胞和红细胞表面的TFR2波动。但是，这破坏了红细胞内TFR2-EPO受体相互作用，导致EPO敏感性增加。在EPO的刺激下，原红细胞产生增加，红系凋亡减少，充分利用可利用铁进行红系造血，导致小细胞低色素红细胞生成增加。衰老的红细胞被巨噬细胞破坏，红细胞内的铁参与循环。红细胞生成素的增加抑制铁调素的产生[4]。在小鼠中，这一作用由幼红细胞分泌erythroferrone介导[5]，功能是维持充足的铁吸收和有效的红细胞生成。HIF-2α还增加了肠上皮吸收细胞顶端膜表面二价金属离子转运蛋白的表达，从而增加了膳食铁从肠腔向肠上皮吸收细胞的转运。刺激铁调素产生的生理信号减弱(如肝内铁容量及铁结合转铁蛋白水平增加)及抑制剂TMPRSS6的活性增加、活化骨形态发生蛋白6水平下降、红细胞生成素刺激红细胞生成的抑制作用增加时，铁调素水平下降。铁调素水平降低，膜铁转运蛋白不再被分解，通过肠上皮细胞基底膜及动员巨噬细胞的储存将铁转运至血液循环。一旦储存铁耗竭，从肠腔吸收的铁增加，但是循环铁量下降。肝内铁水平降低引起运铁蛋白合成增加，铁结合转铁蛋白合成减少。因此，所有细胞和器官(如骨骼肌和心)的转铁蛋白受体介导的铁吸收减少。储存的铁蛋白通过"铁蛋白吞噬"的方式降解，铁蛋白被转运至溶酶体进行降解再利用。
绝大部分IDA是后天获得性。随着对系统铁稳态研究的深入，新识别了一种罕见的常染色体隐性遗传病——IRIDA。IDA经过4～6周的口服铁剂治疗后血液学反应不明显(血红蛋白增加<10 g/L)，就定义为"难治"[6]。IRIDA是TMPRSS6突变所致，其编码2型跨膜丝氨酸蛋白酶，作用是抑制活化铁调素的信号通路。目前已经在50多个家庭中发现TMPRSS6功能丧失的突变，其导致铁调素的高表达，阻碍了肠道吸收铁[7]。没有影响铁吸收的胃肠疾病的儿童与年轻IDA患者，对口服铁剂治疗无效，应该怀疑此病[6]。这种类型的贫血症状轻重不一，在儿童中更严重，对口服铁剂治疗无反应。典型临床表现包括铁蛋白水平正常或较低，铁调素水平较高，转铁蛋白饱和度极低。确诊需要TMPRSS6测序。IRIDA在IDA中所占的比例少于1%。临床应重视这种疾病，因其阐明了抑制铁调素在机体对铁剂治疗中的必要性，并提示了铁缺乏的易感性。研究显示TMPRSS6变异与个人血清铁调素水平的调节、群体研究中铁水平的变化和老年中国人的IDA相关。
缺铁的遗传易感性对于选择献血者有重要意义。携带与铁调素水平降低相关的TMPRSS6突变体rs855791等位基因的女性献血者与携带与高铁调素水平相关的突变体[8]的献血者相比，发生铁缺乏的概率明显低。携带HIF-1α常见多态性基因(P583S)的男性献血者与携带野生型等位基因纯合子的献血者相比，血红蛋白和铁蛋白水平更高，献血后不易发生铁缺乏[8]。这些研究为保证献血健康、控制缺铁和个体化献血提供了理论依据。
口服铁剂治疗无效，需要考虑吸收障碍的原因。在大多数情况下，铁吸收障碍是由于胃肠道疾病。部分或全胃大部切除术或十二指肠旁路手术能引起口服铁剂无效。减肥手术，如腹腔镜Roux-en-Y胃旁路手术是缺铁和贫血的产生原因，因为这一手术有效地去除了活性铁的吸收部位并且改变了胃内pH值。对此手术患者随访数据表明缺铁在高达45%的患者中会出现[9]，特别是在妇女中，因此推荐终身营养监测和补铁[10]。幽门螺杆菌感染可以使铁的吸收下降，因为微生物与人类宿主竞争可用铁，降低维生素C的生物利用度，并且可能导致糜烂引起出血[11]。因为据估计世界一半的人口感染过幽门螺杆菌，铁无效的IDA需要排除幽门螺杆菌感染的可能性。研究表明谷蛋白过敏与难治性IDA相关。但是仅有2.5%的铁缺乏者对谷蛋白过敏。自身免疫性萎缩性胃炎对胃壁细胞有免疫损伤，也会导致缺铁，但较罕见[6]。在炎症性肠病患者中，贫血可能是铁抵抗所致，但是此种贫血常由多因素造成，如铁、叶酸、维生素B12的缺乏、炎症及药物治疗副作用。
IDA的诊断包括铁参数及红细胞特性两个方面。
血清铁蛋白水平(<30 μg /L)是用于鉴别铁缺乏症最敏感和特异性的指标，可以准确反映铁储存下降。缺铁逐渐进展，由于铁含量低，转铁蛋白合成增加，转铁蛋白饱和度下降(<16%)，转铁蛋白受体配体-三价铁转铁蛋白下降，提供到骨髓的铁不充足。这时血清铁蛋白通常<12 μg/L。同时，没有结合配体的可溶性转铁蛋白受体被蛋白转换酶枯草蛋白酶裂解裂解，释放入血循环。
IDA患者转铁蛋白饱和度及血清铁蛋白水平均下降。慢性炎性贫血患者转铁蛋白饱和度下降，但是铁蛋白水平升高，这主要是因为巨噬细胞内铁释放障碍。此外，可溶性转铁蛋白受体及转铁蛋白在炎性贫血中不增加。单纯鉴别慢性病贫血和IDA很简单。但炎性贫血合并IDA没有明确的界值，不能基于单项结果作出诊断。伴炎症的IDA，转铁蛋白饱和度下降，铁蛋白水平定义为<100 μg/L[12]。心力衰竭伴IDA时，铁蛋白水平<300 μg/L。慢性肾脏疾病伴IDA，转铁蛋白饱和度<30%[13]。血清可溶性转铁蛋白受体水平在缺铁时增加，在炎症中正常或降低。
骨髓铁染色是评估巨噬细胞及有核红细胞铁储存量的一种可靠方法。在慢性炎性贫血中，巨噬细胞铁存在，但是有核红细胞铁缺乏。但因为是有创检查，应用受到限制。
在IRIDA中，转铁蛋白饱和度很低，但是血清铁蛋白水平正常或在正常低水平的界线上。铁参数可以使IRIDA区别于其他的小细胞性贫血，C反应蛋白水平正常可以区别于炎性贫血。测定血清铁调素水平在IRIDA中可能是有用的，但目前还没有铁调素水平检测的可靠实验方法[14]。
在IDA中平均红细胞体积及平均红细胞血红蛋白含量明显降低。在缺铁早期，新产生的小细胞低色素红细胞与正常红细胞共同存在时，体积分布宽度(RDW)增加。铁治疗后RDW也增加。在慢性炎症性贫血中，RDW与红细胞指数均不受影响[15]。
缺铁影响亚铁血红素生成的最后一步，导致原卟啉Ⅸ及锌原卟啉的积累。红细胞锌原卟啉增加可以用作筛选缺铁的指标。但原卟啉在环形铁粒幼细胞性贫血中也增加。
除了需要量增加导致的缺铁外，患者均应寻找缺铁的病因，通常是胃肠道的失血或铁吸收不良。因此应该进行胃肠道的诊断检查，胶囊内镜可以识别普通内镜发现不了的小肠隐性出血[16]。缺铁的男性及绝经后妇女更应重视病因的寻找。子宫大出血的女性应该进行妇产科的检查。
在口服铁治疗无效后应进行非侵入性试验如尿素呼气试验或抗幽门螺旋杆菌抗体、抗谷氨酰胺转移酶抗体检查。C反应蛋白与老年人炎症/肿瘤性疾病相关，除了饮食不足外，还要排除包括克隆性造血在内的多种因素。
怀疑IRIDA的患者应进行TMPRSS6基因测序。
IDA患者应该补铁。一些研究显示测定铁调素水平能确定儿童最佳的补铁时机[17]。新的数据表明未吸收的铁对患者是有害的，因为它可以使肠道菌群失调，肠道病原体集聚[18]。目前补铁的方式包括口服补铁和静脉补铁。
口服补铁是IDA的一线治疗方式。成人缺铁推荐的每日剂量是100～200 mg元素铁，儿童是3～6 mg/kg的液体铁剂；铁剂应该在空腹时分次服用，加入维生素C可以促进铁的吸收。硫酸亚铁、葡糖酸铁、多糖铁和富马酸铁等都是有效的铁盐。应该避免服用缓释铁剂，因为铁释放发生在十二指肠远端，不利于铁吸收。口服铁剂常不易耐受，恶心、呕吐、腹痛、便秘、腹泻发生频繁，特别是空腹服用铁剂时。最近随机对照试验的荟萃分析显示口服铁剂的胃肠道副作用与安慰剂及静脉补铁相比更常见[19]。
口服铁剂纠正贫血是有效的。但是，在发展成贫血之前治疗缺铁是否有益还不能确定。一些研究表明口服补铁可以改善缺铁但不贫血女性的疲劳症状及生活质量。还有一些研究表明口服铁剂有益于育龄期妇女的身体状态[20]，但是这些研究参加人数有限而且有显著的异质性。在低收入地区的学龄前儿童补铁可以纠正贫血，但是随机试验的荟萃分析显示补铁不能改善认知表现或对生长发育有积极影响[21]。在疟疾流行地区，补铁可能逆转缺铁的保护性作用，增加合并感染的易感性。因此在低收入地区，需要进行更细致的研究确定补铁的利弊。
口服铁剂无效，原因可能包括过早终止治疗、患者依从性差及难治。对难治性反应，特异性的治疗包括根除幽门螺旋杆菌感染或在乳糜泻患者中采取无谷蛋白饮食，恢复铁的吸收。目前没有指征来预测患者是否对口服铁剂治疗有效。初步研究显示测定血清铁调素水平能够帮助确定患者是否对口服铁剂有效[22]。
静脉补铁的适应证包括对口服铁不耐受、肠道吸收不良、遗传性IRIDA、血红蛋白需要迅速增加、严重的中晚期妊娠贫血或由于先天缺陷所致的慢性失血。慢性肾脏病贫血、慢性心力衰竭贫血、癌症患者化疗中应用红细胞刺激剂后无效的患者也可静脉补铁。血红蛋白达到正常水平和补充储存铁的静脉补铁剂量均能够计算出来。研究显示静脉补铁比口服补铁的血液学反应更好，荟萃分析数据结果显示静脉补铁与血红蛋白浓度的增加(均差6.5 g/L，95%CI：5.1～7.9 g/L)及输血风险下降(相对危险度0.74, 95%CI：0.62～0.88)相关。
慢性肾脏病患者静脉补铁联合促红细胞生成素比口服铁剂更有效。在接受透析的患者，静脉补铁可能延缓甚至避免促红细胞生成素的使用[23]。缺铁合并慢性心衰患者的临床试验表明，静脉补铁可以使患者一般情况好转[24]，住院次数下降[25]。
静脉补铁禁忌证有感染、早期妊娠、对铁及其他药物过敏[26]。静脉补铁的短期副作用包括恶心、呕吐、皮肤瘙痒、潮红、头痛、肌痛、关节痛和胸背部疼痛，常数小时内缓解；超敏反应罕见，重者可危及生命。预防措施包括慢速输注、密切监察患者等。
综上所述，以铁调素为中心的铁稳态调节机制研究取得突破。IRIDA阐明了铁调素对补铁治疗的必要性。综合利用血清铁蛋白、铁调素等指标可以提高IDA诊断的准确率。治疗方面，口服铁仍然是大多数患者补铁的首选，静脉补铁日益得到重视。
