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伊曲康唑于1980年首次合成，是一种三唑类抗真菌剂，其三唑环位于分子侧链，是伊曲康唑的活性位点。伊曲康唑能抑制细胞膜色素P450氧化酶介导的麦角甾醇的合成，进而抑制真菌的生长[1]，临床上广泛用于用于多种真菌感染。近年不断有研究发现伊曲康唑具有多种非抗真菌作用，其中基础研究发现伊曲康唑有抗血管生成、抑制Hedgehog(Hh)信号通路、诱导细胞自噬、上调缺氧诱导因子－1α表达、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)、调节胆固醇转运、抑制P－糖蛋白等作用，临床研究发现伊曲康唑对部分癌症/肿瘤、感染及炎症性疾病均有效，尤其对于多种难治性肿瘤有较强的抗癌作用。在此系统综述伊曲康唑与人类疾病相关的非抗真菌作用研究进展。
血管内皮细胞增殖、迁移、定向趋化和血管形成都是肿瘤血管生成关键因素。伊曲康唑在多个肿瘤相关血管生成的关键因素中表现出显著的选择性抑制活性[2,3]，包括剂量依赖性抑制人脐静脉内皮细胞增殖、抑制内皮细胞迁移和血管形成，其中抑制人脐静脉内皮细胞的机制为通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(mAPK)与核糖体蛋白S6激酶信号传递使人脐静脉内皮细胞凋亡[4]；同时伊曲康唑作用于细胞周期调节基因[5]，调节G1～S期转换，使内皮细胞周期停滞在G1期；在小鼠非小细胞肺癌(non－small cell lung cancer, NSCLC)模型中能抑制肿瘤生长，且可显著增强此模型中顺铂的抗肿瘤疗效[6]。
伊曲康唑干扰人脐静脉内皮细胞中血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)糖基化、VEGFR2运输以及内皮细胞的信号转导活性[7]，这是由于伊曲康唑作用于内皮细胞后导致细胞表面受体表达的缺失，从而使血管内皮生长因子(VEGF)近乎完全丧失与VEGFR2结合的能力。另外，VEGF信号通路的抑制也与伊曲康唑引起VEGFR2未成熟的N－聚糖积累相关。
Hh通路是一个调控胚胎发育的信号转导通路，其持续异常激活与肿瘤的发生发展有密切关系。该通路在人类的传递过程简单总结为：Hh配体(Shh、Dhh、Ihh)－受体Patched蛋白－Smoothened蛋白(PTCH－SMO)复合物－转移因子GLI家族。
系统使用伊曲康唑可抑制Hh通路活性，在接受抗真菌治疗的患者血清中也可见同样作用[7]。伊曲康唑可阻滞由Hh配体刺激致SMO蛋白(细胞膜上一个7次跨膜蛋白)在初级纤毛的聚集，此机制不同于环巴胺(经典的SMO拮抗剂)或其他SMO拮抗剂[8]。业已发现在相关动物模型及患者群体中，存在因SMO获得性突变而出现的环巴胺抵抗现象，而伊曲康唑对于此类情况有作用，故伊曲康唑可用于对SMO抑制剂获得性耐药肿瘤的补充治疗[9]。
研究显示，Shh配体及GLI1基因在浆液性子宫内膜上皮内癌及子宫内膜样腺癌中表达，且体外实验发现伊曲康唑可显著抑制子宫内膜癌细胞增殖和迁移，其抑制增殖作用呈剂量依赖性及时间依赖性[10]。另外，伊曲康唑单药或联合柔红霉素可抑制急性髓系白血病细胞株KG1－α细胞增殖、诱导线粒体损伤和细胞凋亡[9]，这可能由Hh信号通路相关蛋白受抑制所致，因为该研究发现Hh通路相关蛋白Shh和GLI1基因表达下调。
缺氧是中晚期实体肿瘤的普遍特征，可激发肿瘤血管新生、增强转移能力等适应性应答反应。缺氧诱导因子1α在其中发挥中心作用，在缺氧时稳定存在并调控肿瘤组织酸碱平衡、代谢、凋亡和血管新生，是潜在的抗癌靶点。研究显示伊曲康唑导致缺氧诱导因子1α表达增加，并可显著缩小血管供血区域[4]。
mTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子，mTOR信号途径调控异常与细胞增殖密切相关。
研究发现，mTOR的激活需要胆固醇转运的参与，通过伊曲康唑阻断溶酶体的胆固醇转运可抑制内皮细胞中mTOR活性[5]。同时，最新研究显示，调节线粒体代谢的电压依赖性阴离子通道1是内皮细胞mTOR信号通路的上游调控因子，伊曲康唑以电压依赖性阴离子通道1为靶位，调节人脐静脉内皮细胞中的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/mTOR信号轴[11]。
自噬是对细胞压力的高度调控反应，可在多种癌症细胞中观察到，其中大部分涉及丝/苏氨酸激酶1－mTOR(serine/threonine kinase－1－mTOR, Akt1－mTOR)信号通路的抑制作用，此轴是负性调节细胞自噬的关键点。
伊曲康唑诱导胶质母细胞瘤细胞发生自噬，而阻断自噬可显著逆转伊曲康唑的抗增殖活性，提示伊曲康唑治疗可表现出自噬的抗肿瘤作用[12]。功能研究表明，伊曲康唑通过减少固醇载体蛋白2水平，阻碍胆固醇从晚期内体和溶酶体运输到原生质膜，抑制Akt1－mTOR信号转导，进而诱导自噬并最终抑制细胞增殖[13]。
卵巢透明细胞癌对常规化疗反应低应答，并表达P－糖蛋白，伊曲康唑是强效的P－糖蛋白外排泵抑制剂，在体外能浓度依赖性逆转P－糖蛋白介导的多西他赛、紫杉醇、长春花碱、道诺霉素和阿霉素相关性耐药[12,14]。同时，三阴性乳腺癌是一种异质性乳腺癌亚型，其P－糖蛋白高表达与肿瘤耐药和浸润转移有关，伊曲康唑在体外能浓度依赖性逆转P－糖蛋白介导的紫杉烷相关性耐药[12,13,14]。最新研究显示P－糖蛋白在慢性鼻－鼻窦炎过表达，抑制P－糖蛋白可减少炎症因子的分泌[15]；伊曲康唑可剂量依赖性抑制人鼻腔鼻窦内皮细胞中P－糖蛋白活性[16]。
伊曲康唑也可抑制单核细胞趋化蛋白1的分泌及癌症相关成纤维细胞的生长，由贝伐单抗抵抗的癌细胞建立的胃肠癌动物模型中，伊曲康唑联用贝伐单抗可显著减少肿瘤体积、肿瘤重量及微血管密度，此研究结果说明，在贝伐单抗抵抗的癌细胞中，伊曲康唑可增强与贝伐单抗的协同作用[4]。一项对小鼠Lewis肺癌模型研究显示，高剂量伊曲康唑(25 mg/kg)可显著减少胸膜肿瘤病灶、胸腔积液量、微淋巴管密度及VEGF－C的表达水平，结果表明，伊曲康唑可能通过抑制微淋巴管密度而减轻恶性胸腔积液，进而可能对肺癌产生作用[17]。伊曲康唑抑制1型和2型细胞因子的产生，前者如干扰素－γ(IFN－γ)[18]，后者如白细胞介素4(IL－4)和IL－5[19]等。伊曲康唑在活化的鼠巨噬细胞中对一氧化氮和其他促炎物质的有不同的调节作用，能剂量依赖性增加前列腺素E、肿瘤坏死因子α(TNF－α)和IL－1β生成，而抑制一氧化氮产生[20]。
几乎所有BCC存在Hh信号通路的遗传变异，出现PTCH1抑制(功能缺失突变)[21,22]或相对少见的SMO同系物活化(功能获得突变)[23]，最终导致皮肤基底细胞无限制增殖，进而发生BCC。一项口服伊曲康唑治疗BCC的探索性Ⅱ期临床试验显示，伊曲康唑治疗组的细胞增殖(核抗原Ki67)减少45%，Hh通路活性(GLI1 mRNA)减少65%，肿瘤大小减少24%[24]。三氧化二砷与伊曲康唑联合治疗3例转移性BCC的研究发现，两者联合可显著降低GLI1 mRNA水平，治疗3周期后评估为病情稳定，肿瘤无缩小[25]，作者认为这可能是连续治疗导致的GLI1暂时性抑制，尚需持续治疗以完全抑制Hh通路，这样才能获得临床疗效。
Ran等[26]临床发现口服伊曲康唑(5 mg·kg－1·d－1)可有效治疗婴儿血管瘤，该系列病例一共报道6例除外"快速消退先天性血管瘤"的血管瘤，在治疗第1个月血管瘤颜色变浅、生长速度放缓，随访3个月时所有患儿皮损明显改善，最后所有皮损改善达80%～100%。治疗期间依从性良好，治疗前、后肝功能和血常规结果正常，其中2例患儿中途腹泻，未中断治疗而自行缓解。
临床回顾性研究发现伊曲康唑对复发性或持续性卵巢透明细胞癌有作用[27]。另一回顾性分析55例难治性卵巢癌患者，19例伊曲康唑联合化疗患者的无进展生存期及其危害比、总中位数存活期及其危害比均显著优于无伊曲康唑化疗组[28]。
一项临床回顾性分析显示，紫杉烷等化疗后进展的13例复发性三阴性乳腺癌患者在联用伊曲康唑治疗期间，无发热性中性粒细胞减少、血小板输血或化疗相关性死亡，治疗反应率、中位无进展生存期和中位总生存期分别为62%、10.8和20.4个月[29]，预示伊曲康唑对三阴性乳腺癌有治疗希望。
伊曲康唑具有抗NSCLC血管生成及抗肿瘤生长作用[2]。伊曲康唑抑制由VEGF和成纤维细胞生长因子驱动的内皮细胞增殖，并抑制血管生成受体相关因子受体酪氨酸激酶(RTK)的磷酸化；同时剂量依赖性抑制VEGF和成纤维细胞生长因子介导的血管形成。口服伊曲康唑用于多个NSCLC移植瘤动物模型可致类似于顺铂的肿瘤生长抑制作用效果，而联用顺铂可出现更强的肿瘤抑制作用。体内使用伊曲康唑与肿瘤缺氧相关，可诱导肿瘤特异性表达缺氧诱导因子1α，同时也降低肿瘤微血管密度和肿瘤血管面积。针对进展性非鳞状NSCLC的临床研究显示，患者联用伊曲康唑和细胞毒性化疗药培美曲塞耐受性良好，每日服用伊曲康唑与化疗中进展期肺癌患者病情的改善有一定相关[30]。
小鼠模型研究显示伊曲康唑能抑制Matrigel™小鼠模型新生血管形成、延迟去势移植瘤小鼠模型肿瘤生长并抑制前列腺癌小鼠模型的转移[31]。伊曲康唑同样具有抑制Hh通路活性作用，而Hh通路组分表达上调可能促使去势抵抗性前列腺癌发生[32]。
有文献报道1例生化复发性前列腺癌患者，经600 mg/d的伊曲康唑治疗3个月后前列腺特异抗原(prostate specific antigen, PSA)下降50%以上[33]。另一项针对46例化疗初治的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的Ⅱ期随机非对照研究显示，伊曲康唑高剂量组(600 mg/d)与低剂量组(200 mg/d)比较，无进展生存率为48.0%比11.8%，中位无进展生存期为35.9周比11.9周，PSA反应率为14.3%比0%[34]。同时伊曲康唑对循环肿瘤细胞有作用，可抑制皮肤活检标本Hh信号通路活性，且不降低血清睾酮或硫酸脱氢表雄酮水平。
1例Ⅲ期局部晚期不能切除的胰腺癌患者，继发播散性组织胞浆菌病，在接受9个月疗程伊曲康唑治疗后评估为可手术切除，行Whipple术，术后数年未见复发或转移[35]。最近一项针对38例转移性胰腺癌的回顾性研究显示，伊曲康唑联合化疗药物(多西他赛、吉西他滨和卡铂)治疗后反应率达37%，中位总生存期为11.4个月，其中有1例完全缓解[36]。
一项针对28例转移性胆管癌的回顾性研究显示，伊曲康唑联合化疗药物(26例为多西他赛、吉西他滨和卡铂，2例为多西他赛和依立替康)治疗后反应率达57%，中位总生存期为12.0个月，其中有2例完全缓解[37]。
细胞水平或动物模型研究显示，伊曲康唑可抑制血液系统恶性肿瘤来源的细胞株生长；抑制胶质母细胞瘤的生长[12]；抑制小鼠成神经管细胞瘤模型的生长。
既往多项临床试验证实伊曲康唑对南美洲锥虫病(Chagas病)、利什曼病(主要为皮肤黏膜利什曼病)有效。极少数报道显示伊曲康唑对鼠弓形体、多房棘球绦虫幼虫、兔脑炎微孢子虫、棘阿米巴角膜炎等起作用。最新基础研究显示，伊曲康唑通过氧类固醇结合蛋白抑制肠道病毒复制，是肠道病毒的广谱抑制剂，包括肠道病毒71型、肠道病毒68型、柯萨奇病毒A16、柯萨奇病毒B3、脊髓灰质炎病毒和鼻病毒等[38]。
多项临床试验、临床回顾性研究及病例报告显示伊曲康唑对多种疾病有效，尤其是恶性肿瘤，近年大量基础研究也强烈提示伊曲康唑是一种多靶位的抗癌症药物[40]，兼具一定的抗感染、抗炎症作用。这些研究均为新发现的伊曲康唑非抗真菌作用。部分疾病的临床效果证据级别不足，伊曲康唑临床应用的拓展尚有待更多的临床试验及基础研究论证。同时，其他有类似发病机制的疾病也可能对伊曲康唑有效，尤其是恶性肿瘤，疾病负担重，部分治疗手段有限，新药开发用于肿瘤治疗显得特别迫切。基于目前对伊曲康唑抗肿瘤机制的初步了解，伊曲康唑的应用前景辽阔，同时其副作用小、研发费用低、临床转化快，具有足够的优势，相信伊曲康唑的非抗真菌作用会被更充分地阐述及应用。
