在糖尿病的发生发展中，胰岛β细胞功能进行性丧失，最终导致高血糖的恶化和各种并发症的发生。治疗糖尿病最重要的策略之一是恢复功能性β细胞总量。目前常用的策略有如下几种：(1)胰岛移植或胰腺移植；(2)将多潜能干细胞(包括胚胎干细胞和诱导性多潜能干细胞)或各种类型成体干细胞(如间充质干细胞、肝脏前体细胞等)在体外诱导分化为胰岛素分泌细胞后进行细胞移植，补充胰岛细胞数量；(3)促进成体干细胞(如胰腺干细胞等)在体内直接转分化为胰岛样细胞，恢复β细胞总量；(4)将终末分化细胞(如成纤维细胞等)在体内或体外直接转化为β细胞^[1]。

胰腺本身具有较高的可塑性。胰腺导管细胞、腺泡细胞、胰腺内分泌其他类型细胞均可转化为β细胞，且β细胞也具有自我增殖的潜能。研发促进β细胞再生的方案有助于为糖尿病治疗提供新的思路。

传统观念认为，胎儿和幼年期的β细胞有一定的增殖能力，而成年后β细胞的增殖能力很低。随后的研究发现，在生理和某些病理条件下(如妊娠、肥胖等)，成体β细胞可代偿性增生，以维持机体的血糖稳态。谱系追踪实验证实，在小鼠胰腺切除术后，残存的β细胞是胰岛新生的主要来源。另有研究显示，成人胰岛中也存在少量增殖性的β细胞^[2]。

成熟β细胞具有独特的特征，可表达特异性的基因[如胰岛素、配对盒因子4(Pax4)、葡萄糖激酶、激素原转化酶等]，具有特异性的结构元件(分泌颗粒)，发挥特异性的功能(葡萄糖感知功能和葡萄糖刺激的胰岛素分泌)。近年来的研究发现，在某些生理或病理性应激下或在体外长期培养中，β细胞可丢失这些特性，退回到早期、较为原始的阶段，此即β细胞去分化^[3,4]。去分化可能是糖尿病个体β细胞功能减退的新机制。撤除体内的生理或病理性应激^[4]、应用某些降糖方案(如胰岛素治疗)^[3]，均可部分恢复β细胞的某些特性。再次获得成熟β细胞特征的过程叫做再分化。研究显示，FoxO1、Hedgehog/Gli及Notch信号通路可能参与调控β细胞的去分化和再分化^[4,5,6]。

在发育生物学上，胰腺内分泌细胞来源于神经元素3(Ngn3)阳性的内分泌前体细胞。成熟的胰岛内有多种细胞类型，包括β细胞(分泌胰岛素)、α细胞(分泌胰高糖素)、δ细胞(分泌生长抑素)、PP细胞(分泌胰多肽)等。胰岛其他类型细胞与β细胞之间存在较大的相似性。因此，通过模拟发育相关的转录机制、调控特异性转录因子的表达，可诱导胰岛其他类型细胞向β细胞转化。

胰岛α和β细胞之间具有相似的表观遗传特征，表达相似的多种转录因子(如Pax6、Isl1等)，具有相似的激素分泌相关元件(如葡萄糖激酶、ATP敏感K^＋通道等)。两种细胞均毗邻血管，便于激素释放入血中。此外，α细胞总量在各种β细胞损伤条件下并不减少，甚至还会代偿性增加。因此，α细胞是体内β细胞重编程的理想来源。

胰十二指肠同源盒因子1(Pdx1)是胰腺细胞谱系命运决定的关键性转录因子，其在胚胎后期主要富集于β细胞，且在成熟β细胞中持续表达，故许多研究应用Pdx1诱导α细胞向β细胞重编程。Yang等^[7]的研究发现，在小鼠胰腺内分泌前体细胞(Ngn3启动子控制下)过表达Pdx1可轻微促进前体细胞向β细胞分化，减少其向α细胞分化。有趣的是，几乎所有表达Pdx1的α细胞在出生后迅速转化为胰高糖素和胰岛素双阳性的过渡细胞，继而转化为成熟β细胞。然而，在小鼠α细胞(胰高糖素启动子控制下)过表达Pdx1，则仅能抑制胰高糖素的表达，并不能诱导α细胞向β细胞转化，提示在Pdx1诱导α细胞向β细胞转化中，其作用时机非常重要。

通过改变α细胞和β细胞主要调控基因(Arx和Pax4)的相对表达量也可诱导α细胞向β细胞转化。在胰高糖素启动子控制下过表达Pax4可诱导α细胞向β细胞转化。链脲佐菌素(STZ)诱导β细胞丢失后，Pax4过表达介导的α细胞向β细胞转化可重建β细胞总量，恢复小鼠的血糖稳态，且该转化过程在幼年或成年的小鼠中均可发生^[8,9]。大量α细胞向β细胞转化可引起胰高糖素水平降低，激活导管来源的前体细胞，使其重新表达内分泌前体细胞标志物Ngn3，并促使其持续分化为内分泌细胞，以代偿α细胞数量的不足；而新生成的α细胞在Pax4过表达的情况下又被转化为β细胞，最终导致β细胞大量新生^[9]。与过表达Pax4类似，在胰高糖素启动子控制下敲除Arx也可促进α细胞向β细胞转化，该转化同样也可在任何年龄段发生，从而重建功能性β细胞总量，逆转小鼠糖尿病的发生。此外，在Arx敲除的α细胞中进一步灭活Pax4并不影响α细胞向β细胞的转化，提示Arx在α细胞向β细胞转化中似乎发挥更重要的作用^[10]。

表观遗传修饰也可调控α细胞向β细胞的转化。在原代培养的小鼠和人类胰岛中，添加组蛋白甲基转移酶非特异性抑制剂(Adox)可诱导胰高糖素和胰岛素在同一细胞中共表达，Adox还可诱导胰高糖素和Pdx1在人类胰岛中共表达^[11]。此外，某些小分子化合物，如BRD7389和GW8510，可上调小鼠α细胞的胰岛素表达，促进人类离体胰岛的胰岛素分泌，提示其可能促进α细胞向β细胞转化^[12]。然而，任何一种表观遗传调控因子或小分子物质似乎尚无法诱导细胞表型的完全转化。

在某些极端条件下，α细胞可自发转化为β细胞。谱系追踪实验证实，在白喉毒素条件性诱发β细胞几乎完全缺失后，邻近的α细胞可自发获得β细胞的表型特征，但从α细胞中获得显著的β细胞再生需要长达数月的时间^[13]。Chung等^[14]的研究显示，通过联合胰腺导管结扎和四氧嘧啶的方法可在两周内诱导大量的β细胞新生，这些新生的β细胞主要来源于α细胞。该方法可诱导β细胞迅速大量再生，且在年轻和成年的个体中均可发生。Chera等^[15]的研究发现，α细胞向β细胞转化并非通过α细胞增殖而实现，而是α细胞的表观遗传重编程导致其丢失原有的表型，获得β细胞表型。从青春期到成年甚至老年，α细胞均可向β细胞转化，但青春期前则检测不到α细胞的转化。相反，δ细胞在青春期前可转化为β细胞，而且该转化的效率非常高，通常可完全逆转糖尿病，而成年后则无法完成δ细胞向β细胞的转化。δ细胞向β细胞的转化涉及δ细胞去分化为前体细胞、前体细胞增殖、前体细胞再分化为β细胞等环节。上述结果提示，胰腺内分泌细胞具有较大的可塑性，机体在不同的年龄阶段具有不同的代偿机制，不同类型的细胞通过特定的方式在特定条件下可转化为功能性β细胞。

在胚胎胰腺前体细胞或成年胰腺导管细胞中，灭活Fbw7(SCF型E3泛素连接酶底物识别元件)均可稳定Ngn3的表达，进而重新启动胰腺内分泌的发育过程，诱导导管细胞向胰岛β细胞(最主要方向)、α细胞及δ细胞转化。这些从导管细胞重编程而来的β细胞在细胞形态、特异性基因表达、胰岛素含量、葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应等方面都类似于真正的β细胞。近期有研究发现，在小鼠胰腺导管中注射促炎性细胞因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β及干扰素γ的混合)可激活Ngn3的表达，促进导管细胞转化为β细胞^[16]。

在成人原代胰腺导管细胞中转染Ngn3或NeuroD可启动内分泌的重编程。抑制Delta－Notch信号通路或共表达转录因子Myt1可增强胰腺导管向内分泌的重编程^[17]。过表达前脂肪因子1(Pref－1)或给予重组Pref－1蛋白可促进转录因子FoxO1和Pdx1的核质转位，增加胰岛素合成，促进PANC－1细胞向胰岛细胞分化；同时Pref－1还可促进胰岛素分泌^[18]。在胰高糖素样肽1存在的条件下，胰腺导管细胞系PANC－1(人类)和ARIP(大鼠)均可被重编程为胰岛素分泌细胞。DNA甲基转移酶特异性抑制剂5－氮－2'脱氧胞苷可激活导管细胞Ngn3的表达，从而启动内分泌的分化路径^[19]。上述结果提示，通过过表达胰腺内分泌的基因、抑制外分泌的基因、添加细胞因子或小分子物质等方法均可将胰腺导管细胞向β细胞转化。

腺泡细胞是胰腺组织中最大的组成部分，故可作为胰岛β细胞重编程的潜在来源。过表达β细胞的转录因子，抑制腺泡细胞发育相关的信号通路或转录因子，均可诱导腺泡细胞向β细胞转化。Zhou等^[20]的研究显示，胰腺内注射编码Pdx1、Ngn3及MafA的腺病毒可诱导腺泡细胞产生β细胞，分泌胰岛素，逆转成年小鼠STZ诱导的高血糖。谱系追踪实验证实，抑制Notch信号通路或下调胰腺外分泌特异性转录因子1(Ptf1a)表达均可促进腺泡细胞来源的β细胞新生^[21,22]。然而，重编程形成的β细胞并不能有序地排列成为胰岛样结构，并且在长期培养后胰岛细胞开始逐渐减少^[20]。近期，通过改善诱导方法，可显著提高腺泡细胞向β细胞转化的效率，所生成的β细胞可长期存活(至少13个月)，并可聚集成胰岛样结构^[23]。

在损伤等应激条件下，即使没有诱导因子的存在，体内的腺泡细胞也可自发性重新获得多潜能性，继而分化为成熟β细胞。研究显示，胰腺导管结扎可促使Ptf1a阳性的腺泡细胞重新激活Sox9和Hnf1β的表达，促使其转化为导管前体细胞，继而形成Ngn3阳性的内分泌前体细胞，最终分化为成熟β细胞。在胰腺导管结扎的同时，利用STZ去除小鼠体内原有的β细胞，可显著增加腺泡细胞向胰岛细胞转化的效率^[24]。

细胞因子也可促进腺泡细胞向β细胞的转化。在糖尿病小鼠中注射表皮生长因子和促胃液素可诱导腺泡细胞向β细胞转化。同样，联合表皮生长因子、尼克酰胺、白血病抑制因子或睫状神经营养因子可在体外促进腺泡细胞重编程为胰岛素分泌细胞^[25]。谱系追踪实验证实，无论是在应用细胞因子处理的糖尿病小鼠还是在体外培养的成年胰腺外分泌细胞中，β细胞均可来源于腺泡细胞，且该重编程同样依赖于Ngn3的激活^[26]。此外，表观遗传修饰(如添加5－氮－2'脱氧胞苷)、抑制上皮间质转化[如添加转化生长因子β1抑制剂(SB431542)]也可在体外促进人胰腺外分泌细胞向β细胞重编程^[27]。

既往认为，胰腺的腺泡细胞、导管细胞及各种类型内分泌细胞是终末分化的细胞，增殖能力有限，也很难转化为其他的细胞类型，故胰腺在损伤后难以再生。近年来的研究显示，胰腺细胞具有较高的可塑性。β细胞在应激条件下可去分化为前体细胞，避免了细胞死亡；在撤除应激条件后，去分化细胞可再分化为成熟β细胞。在某些特定的条件下，体内的α细胞和δ细胞可通过不同路径转化为β细胞，重建功能性β细胞总量。抑制α细胞特异性转录因子Arx，过表达β细胞特异性转录因子Pax4，均可诱导α细胞向β细胞转化。胰腺导管结扎可促进导管细胞和腺泡细胞转化为β细胞。过表达内分泌前体细胞或β细胞的特异性转录因子(如Pdx1、Ngn3、MafA等)，抑制外分泌胰腺的转录因子(如Fbw7、Ptf1a等)，可诱导外分泌胰腺向β细胞转化。此外，表观遗传修饰、细胞因子或小分子物质均有助于细胞类型的转化。

基于胰腺细胞各种类型在发育生物学上的紧密联系，体内促进β细胞再生或诱导胰腺其他类型细胞向β细胞转化是糖尿病的潜在治疗策略。然而，胰腺细胞间的相互转化仅处于探索阶段，大部分研究在动物模型中完成，缺乏人体的研究报道；去分化和转分化的分子机制尚未完全阐明；此外，开发非病毒载体的转染工具(如RNA或蛋白转染)、改变胰腺细胞的微环境(如添加细胞因子、细胞外基质或小分子物质)等策略是β细胞再生实现基础－临床转化的重要研究方向。