探讨经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)联合冷冻消融治疗不可切除性大肝癌疗效与安全性。
回顾性分析2011年11月至2015年7月中山大学附属第一医院诊治的122例不可切除性大肝癌病例，分为TACE联合冷冻消融组(研究组，58例)和单纯TACE组(对照组，64例)，对比观察其疗效与不良反应。
研究组和对照组首次治疗的客观有效率为29.3%和10.9%(P＝0.011)，疾病控制率为79.3%和62.5%(P＝0.042)，中位生存期为11.0(95% CI 7.4～14.6)和5.0个月(95% CI 4.0～6.0)，6、12、18个月的总生存率分别为84.5%、49.5%、26.8%和48.1%、17.8%、11.1%(均P<0.01)。无远处转移、巴塞罗那分期B期、中性粒细胞与淋巴细胞比值≤5、甲胎蛋白<400 μg/L及采用联合治疗、首次治疗有效是预后独立保护因素。两组首次治疗后均无严重不良反应及围手术期死亡病例发生。
TACE联合冷冻消融治疗不可切除大肝癌近期疗效好，生存期长，严重不良反应发生率低，是一种高效、安全的治疗方案。
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临床多把最大径超过5 cm的肝细胞癌称为大肝癌[1]，半数以上患者在发现时即失去手术切除机会，预后差，中位生存期仅为数个月[2]。经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)是不可切除性肝癌的主要治疗方式[3]，但单纯TACE存在栓塞不完全、侧支循环易建立及肝功能损伤大等局限，疗效欠佳[4]。近来有研究证实TACE联合射频消融可增加疗效，延长患者生存期[5]，而冷冻消融具有安全、高效、易控及无需全身麻醉等优点[6,7]，既往少量研究证实其治疗肝癌安全有效[7,8]，但尚无联合TACE治疗大肝癌的研究。本研究回顾性分析了于中山大学附属第一医院行TACE联合冷冻消融或单纯TACE治疗的122例大肝癌病例，以评估联合治疗的疗效与安全性。
(1)经病理或影像学诊断为肝细胞癌，肿瘤最大径>5.0 cm；(2)以单纯TACE或TACE联合冷冻消融为治疗方案；(3)经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。
(1)采用了其他治疗；(2)大量腹水或肝功能Child－Pugh C级；(3)存在其他严重疾病；(4)ECOG体力状况评分(PS)>2分；(5)资料不完整。
最终纳入2011年11月至2015年7月诊治的122例患者，年龄范围27～80岁，平均52岁；肿瘤最大径5.1～25.8 cm，中位数13.8 cm。依治疗方案分组，研究组(58例)：采用TACE联合冷冻消融治疗，冷冻消融次数范围1～3次，中位数2次；对照组(64例)：仅采用TACE治疗。两组基线资料差异无统计学意义(表1)。
两组基线资料
两组基线资料
| 指标 | 研究组(n＝58) | 对照组(n＝64) | P值 |
|---|---|---|---|
| 性别(例，男/女) | 51/7 | 59/5 | 0.430 |
| 年龄(例，≤50岁/>50岁) | 31/27 | 29/35 | 0.369 |
| 乙型肝炎(例，阳性/阴性) | 52/6 | 56/8 | 0.709 |
| 肝硬化(例，阳性/阴性) | 31/27 | 34/30 | 0.971 |
| 腹腔积液(例，阳性/阴性) | 14/44 | 21/43 | 0.290 |
| 肿瘤最大径(例，≤10 cm/>10 cm) | 14/44 | 19/45 | 0.491 |
| 肿瘤数量(例，单发/非单发) | 14/44 | 8/56 | 0.095 |
| 门脉癌栓(例，阳性/阴性) | 28/30 | 36/28 | 0.378 |
| 静脉癌栓(例，阳性/阴性) | 6/52 | 11/53 | 0.276 |
| 远处转移(例，阳性/阴性) | 5/53 | 9/55 | 0.346 |
| BCLC分期(例，B期/C期) | 27/31 | 23/41 | 0.234 |
| NLR分级(例，≤5/>5) | 51/7 | 48/16 | 0.068 |
| 凝血酶原时间(s) | 13.1(12.5，14.1) | 13.4(12.7，14.2) | 0.356 |
| 总胆红素(例，≤34 μmol/L/>34 μmol/L) | 55/3 | 58/6 | 0.377 |
白蛋白(g/L,  ±s) | 37.4±5.5 | 36.1±4.1 | 0.134 |
| 丙氨酸转氨酶(U/L) | 49(29～78) | 42(28～58) | 0.227 |
| 谷氨酸转氨酶(U/L) | 59(42～78) | 74(50～117) | 0.106 |
| Child－Pugh分级(例，A级/B级) | 54/4 | 59/5 | 0.847 |
| AFP(例，<400 μg/L/≥400 μg/L) | 30/28 | 24/40 | 0.114 |
| TACE次数 | 2(1～3.25) | 2(2～3) | 0.817 |
注：BCLC：肝癌巴塞罗那分期；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比；AFP：甲胎蛋白；TACE：经导管肝动脉化疗栓塞
(1)应用Seldinger技术穿刺股动脉；(2)选择性插管至腹腔动脉，造影，确定灌注、栓塞方案(以大部分或完全栓塞为宜)；(3)超选择性插管至肿瘤供血动脉；(4)经导管注入奥沙利铂200 mg和雷替曲塞4 mg进行灌注化疗；于透视下注入适量表柔比星40 mg与碘化油混悬剂和明胶海绵颗粒进行栓塞；(5)再次造影以了解栓塞情况，必要时追加栓塞剂。
TACE后1～5 d，(1)患者取适当体位行CT扫描，确定消融方案(以栓塞剂沉积不良区为靶灶)；(2)消毒，铺巾，局麻穿刺点，完成消融针穿刺；(3)行2个氩氦冷冻循环，适时CT扫描，掌控消融进程；(4)待消融范围达预期(冰球覆盖靶灶及其周边1 cm)，拔除消融针。
(1)有效性：首次治疗后1个月采用改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)评价近期疗效[11]；记录总生存期，分析预后影响因素；(2)安全性：观察首次治疗的不良反应，以不良反应事件评价标准3.0版(CTCAE v3.0)评价。
使用SPSS 18.0进行统计学分析。定量资料以
±s或中位数(四分位数间距)描述，以t检验或秩和检验比较；定性资料以实际频数或频率描述，以χ2检验比较。生存期计算采用Kaplan－Meier法并Log－rank法检验；应用Log－rank法筛选预后影响因素，再应用Cox比例风险回归模型确定独立影响因素。定义P<0.05为差异有统计学意义。
两组首次治疗效果差异有统计学意义(Z＝4.10, P<0.01)。其中，研究组与对照组的客观有效率分别为29.3%和10.9%(χ2＝6.50，P＝0.011)，疾病控制率分别为79.3%和62.5%(χ2＝4.13, P＝0.042)(表2)。
首次治疗的mRECIST评价
首次治疗的mRECIST评价
| mRECIST评价 | 研究组(n＝58) | 对照组(n＝64) | P值 |
|---|---|---|---|
| 完全缓解(例) | 4 | 0 | 0.033 |
| 部分缓解(例) | 13 | 7 | 0.087 |
| 疾病稳定(例) | 29 | 33 | 0.863 |
| 疾病进展(例) | 12 | 24 | 0.042 |
| 客观有效率(%) | 29.3 | 10.9 | 0.011 |
| 疾病控制率(%) | 79.3 | 62.5 | 0.042 |
随访截止至2015年11月20日，中位随访期23.0个月，范围4.0～48.0个月，死亡102例，存活20例。研究组和对照组的中位生存期为11.0(95% CI 7.4～14.6)和5.0个月(95% CI 4.0～6.0)，6、12、18个月总生存率为84.5%、49.5%、26.8%和48.1%、17.8%、11.1%(χ2＝14.716, P<0.01)(图1)。
单因素分析：腹腔积液、肿瘤最大径、门脉癌栓、静脉癌栓、远处转移、BCLC分期、中性粒细胞与淋巴细胞比(NLR)值、AFP水平、治疗方案及首次治疗效果为预后影响因素(表3)。多因素分析：无远处转移、BCLC B期、NLR≤5、AFP<400 μg/L及联合治疗方案、首次治疗有效为预后独立保护因素(表4，图2)。
预后影响因素的单因素分析
预后影响因素的单因素分析
| 指标 | 例数 | 中位生存期(月) | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 腹腔积液 | |||||
| 阳性 | 35 | 5.0 | 13.209 | <0.01 | |
| 阴性 | 87 | 8.0 | |||
| 肿瘤最大径(cm) | |||||
| ≤10 | 33 | 13.0 | 10.759 | <0.01 | |
| >10 | 89 | 6.0 | |||
| 门脉癌栓 | |||||
| 阳性 | 64 | 5.0 | 17.170 | <0.01 | |
| 阴性 | 58 | 11.0 | |||
| 静脉癌栓 | |||||
| 阳性 | 17 | 4.0 | 8.448 | <0.01 | |
| 阴性 | 105 | 8.0 | |||
| 远处转移 | |||||
| 阳性 | 14 | 4.0 | 23.300 | <0.01 | |
| 阴性 | 108 | 8.0 | |||
| BCLC分期 | |||||
| B期 | 50 | 13.0 | 24.380 | <0.01 | |
| C期 | 72 | 5.0 | |||
| NLR值 | |||||
| ≤5 | 99 | 8.0 | 16.235 | <0.01 | |
| >5 | 23 | 5.0 | |||
| AFP(μg/L) | |||||
| <400 | 54 | 12.0 | 20.784 | <0.01 | |
| ≥400 | 68 | 6.0 | |||
| 治疗方案 | |||||
| 联合治疗 | 58 | 11.0 | 14.716 | <0.01 | |
| 单纯治疗 | 64 | 5.0 | |||
| 首次治疗效果 | |||||
| 客观有效 | 24 | 6.0 | 22.121 | <0.01 | |
| 非客观有效 | 98 | 19.0 | |||
Cox模型多因素分析
Cox模型多因素分析
| 项目 | 回归系数 | 风险比(RR) | RR的95% CI | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 远处转移 | 0.854 | 2.349 | (1.285～4.297) | 0.006 |
| BCLC分期a | 0.464 | 1.59 | (0.986～2.564) | 0.057 |
| NLR分级 | 0.516 | 1.675 | (1.014～2.768) | 0.044 |
| AFP分级 | 0.544 | 1.722 | (1.116～2.660) | 0.014 |
| 治疗方案 | 0.516 | 1.675 | (1.107～2.534) | 0.015 |
| 首次治疗效果 | －0.744 | 0.475 | (0.245～0.920) | 0.027 |
注：aBCLC分期的P值为0.057，属统计学高度可疑项，不能排除
两组首次治疗的不良反应均属CTCAE 1～2级(表5)，无严重不良反应及围手术期死亡病例发生。对照组无主要不良反应，研究组出现1例肝脏出血、4例胸腔积液及3例皮肤冻伤，经治疗均好转。次要不良反应包括发热、腹痛、腹胀及呕吐，1周内均好转，两组比较发生率差异无统计学意义，其中，发热患者的最高体温范围是37.5～40.0 ℃，无感染征象；腹痛多位于右上腹，可自行缓解。
两组不良反应发生情况(例)
两组不良反应发生情况(例)
| 主要不良反应 | 研究组(n＝58) | 对照组(n＝64) | 次要不良反应 | 研究组(n＝58) | 对照组(n＝64) | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 肝脏出血 | 1 | 0 | 发热 | 34 | 34 | 0.542 |
| 胸腔积液 | 4 | 0 | 腹痛 | 40 | 35 | 0.106 |
| 皮肤冻伤 | 3 | 0 | 腹胀 | 4 | 3 | 0.602 |
| 呕吐 | 7 | 8 | 0.942 |
冷冻消融可通过多针组合获得足够消融范围，适合治疗大肿瘤，且影像设备可清晰显示消融边界[10]，进程易监控，并可通过掌控布针和消融进度获得合适形状消融范围，对肿瘤进行精确杀伤，故其具有消融范围大、可视性好、适形性强等特点，弥补其他消融方式的不足，在大肝癌治疗上具有优势。理论上TACE与冷冻消融互补增效，首先TACE栓塞剂沉积有助于消融靶灶的确定；其次TACE阻断肿瘤血供，减少热量散失，有利于冰球形成，并降低出血风险；此外冷冻消融对栓塞剂缺失区的残余肿瘤二次打击，彻底杀伤肿瘤；另外消融后肿瘤细胞膜通透性增加，有利于化疗药发挥作用。相关研究显示，TACE联合消融治疗肝癌近期疗效优于单纯TACE，远期疗效上亦获较长生存期[4,8]。本研究中，近期疗效评价时间点确切，更真实反映疗效差异；虽因纳入标准不一，远期疗效与其他研究不具可比性，但同样反映出联合治疗所带来的生存获益。
血管侵犯、远处转移及BCLC分期对预后的影响已得到学术界广泛认同[12]。研究表明，血清AFP水平与肿瘤分期、分化及扩散情况相关[13]，AFP≥400 μg/L是巨块型肝癌TACE治疗的独立危险因素[4]；肿瘤NLR值反映肿瘤炎性反应程度，可理解为促瘤与抑瘤作用的比，NLR>5是肝细胞癌肝切除术的独立危险因素[14]。本研究证实AFP≥400 μg/L与NLR>5是预后独立危险因素，故我们认为其对大肝癌的预后预测及疗效评价有重要价值。不可切除性大肝癌难以根治，短时间、大程度减轻肿瘤负荷或能生存获益，且首次治疗客观有效是本研究的独立保护因素，故首次治疗方案的选择至关重要。如前所述联合治疗近期疗效确切，故我们认为对首诊大肝癌行联合治疗，近期疗效好，生存期长。
主要不良反应多指威胁生命、延长住院周期的反应，余为次要[7]。TACE因化疗和栓塞而易致次要不良反应，冷冻消融创伤轻微，且低温具有天然的止痛效果，痛感轻微，在局麻下即可进行，与热消融形成对比，另外，纤维及弹性组织对低温具有抵抗力，故冷冻消融还具正常组织损伤小的特点，是一种安全的治疗手段。
不可切除性大肝癌预后受多种因素影响，TACE联合冷冻消融治疗近期疗效好，生存期长，严重不良反应发生率低，是一种安全、高效的大肝癌治疗方案。
