系统评价左乙拉西坦(LEV)与苯妥英钠(PHT)预防颅脑损伤后痫性发作的疗效、药物不良反应及病死率等。
通过关键词PHT、LEV、颅脑损伤在PubMed、Medline、Springer、中国知网、万方等数据库，收集2000至2016年国内外针对LEV和PHT预防颅脑损伤后痫性发作疗效对比的高质量研究，通过严格的纳入和排除标准，提取有效数据并利用RevMan5.3软件进行荟萃分析。
经文献检索、筛选后共纳入13篇英文研究，共包含2 529例患者。荟萃分析结果显示：LEV组对比PHT组对痫性发作预防用药效果评价上，差异无统计学意义(RR＝0.88，95%CI：0.61～1.27)；对早期痫性发作预防用药效果评价上，差异无统计学意义(RR＝0.74，95%CI：0.42～1.27)；对晚期癫痫预防用药效果评价上，差异无统计学意义(RR＝0.71，95%CI：0.43～1.20)；两药对比在药物不良反应的人数上，差异无统计学意义(RR＝0.73，95%CI：0.48～1.11)，但在因药物不良反应需要停药或改变治疗方案的患者，PHT组多于LEV组，差异有统计学意义(RR＝0.11，95%CI：0.06～0.23)；预防用药对病死率比较分析中，差异无统计学意义(RR＝1.57，95%CI：0.92～2.67)；住院时间上两者差异无统计学意义(WMD＝－1.03，95%CI：－4.97～2.91)。
LEV和PHT在颅脑损伤后痫性发作的预防上有同等效力；在药物不良反应的人数、病死率及住院时间方面，LEV与PHT相比没有优势。但在因药物不良反应而需要停药或改变治疗方案的患者，PHT组多于LEV组，差异有统计学意义。根据目前的证据分析得出PHT仍是颅脑损伤患者药物的首选，但当其出现不可耐受的药物不良反应及药物相互作用时，LEV是一个很好的替代治疗。由于本荟萃分析纳入高质量随机对照试验(RCT)较少，有必要针对两药开展前瞻性、大样本、多中心、跨种族人群的高质量研究。
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癫痫是一组由已知或未知病因引起，脑部神经元异常同步化放电所导致的发作性、短暂性、刻板性的脑功能紊乱综合征。其中颅脑损伤是癫痫的重要病因。外伤后的痫性发作根据发作时间，可分为早期痫性发作(伤后1周内)和晚期癫痫(伤后1周后)[1]。颅脑损伤后癫痫导致大脑的二次损害，痫性放电活动致使组织代谢需求增加造成缺氧，增高颅内压、扩大颅内血肿及引起谷氨酸的神经兴奋毒性[2]。因此对其预防很重要。美国神经病学协会和脑外伤防治指南一致推荐苯妥英钠在重度颅脑损伤后7 d内使用作为预防早期痫性发作首选用药[3]。然而由于苯妥英钠(PHT)较多不良反应，与其他药物之间的相互作用，以及需要定期监测血药浓度[4]，许多专家正努力寻求替代治疗。近年来左乙拉西坦(LEV)作为一种新型抗癫痫药，由于其较少较轻的不良反应开始用于颅脑外伤后痫性发作的预防，与传统抗癫痫药作用机制不同，其主要通过与中枢神经的突触囊泡蛋白结合来调节神经递质的释放发挥抗痫作用[5]。然而对于两者的使用孰优孰劣目前尚存在争议，为了系统评价两药对颅脑损伤后痫性发作的预防效果、药物不良反应、病死率等，笔者对近15年的相关文献进行归纳和荟萃分析。以期对临床治疗提供一定的参考价值。
(1)研究设计：LEV对比PHT预防痫性发作的对照研究，尽量选取RCT试验。(2)研究对象：所有颅脑损伤(包括外伤、颅脑手术后及蛛网膜下腔出血等)预防用药效果及药物不良反应、病死率、住院时间等情况的比较。(3)干预措施：试验组为LEV，对照组为PHT。(4)结局指标：2组痫性发作人数、药物不良反应、病死率等。
(1)联合用药治疗的研究。(2)颅脑损伤未侵及大脑的研究。(3)动物实验。(4)重复发表、质量差或不能提取统计数据的研究。
参照Cochrance协作网的检索策略，根据不同数据库制定不同检索策略。对2000至2016年所有发表的相关文献进行检索，涉及的数据库有PubMed、Medline、Springer、中国知网、万方等，中文检索词为：左乙拉西坦、苯妥英钠、颅脑损伤、痫性发作、预防。英文为：Levetiracetam，Phenytoin，brain injury，seizure，prophylaxis。按以上检索词分别进行单独和联合检索。
通过阅读文献题目、摘要，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合的文献阅读全文，以确定纳入文献的质量。入选文献包括RCT及观察性研究，由于纳入RCT例数较少，我们采取了统一的文献质量评价工具纽卡斯尔－渥太华评估量表评价文献质量，主要从3个方面对纳入研究进行评估：(1)病例的选择；(2)可比较性；(3)随访结局；满分为9颗星，5颗星以上质量好。
首先排除重复发表文献，然后通过阅读题目和摘要排除无关文献，最后阅读全文，按纳入排除标准筛选出符合标准的文献。以上由2位受过培训的评价员独立进行，如意见不一致由第3位评价员判断。资料提取包括两大方面：试验设计和预防痫性发作相关信息。主要从4个方面考察LEV对比PHT效果比较：痫性发作次数、药物不良反应、病死率和住院时间。缺乏的资料联系作者予以补充。
采用RevMan5.3软件进行荟萃分析。纳入研究用χ2检验行异质性检测，当P>0.1时，研究有较好同质性，采用固定效应模型荟萃分析；当P<0.1时，差异有统计学意义，认为研究间有统计异质性，并计算异质性I2，如I2≤50%，则认为异质性可接受，若I2>50%，说明异质性较大，选择随机效应模型行荟萃分析，并根据实际情况进行荟萃回归、亚组分析或敏感性分析寻找异质性来源。最终计算出合并比值比(RR)或加权均数差(WMD)和95%可信区间(CI)，结果用森林图表示，同时采用漏斗图判断是否存在发表偏倚。
检索时段为2000至2016年，检索相关文献2 740篇，根据文献评定标准进行评价，去除重复文献31篇，通过标题审查排除文献2 411篇，通过阅读摘要或全文并经过严格纳入排除标准的审查，最终纳入13篇文献，共包含2 529例患者，其中LEV组1 113人，PHT组1 416人(表1)。
纳入文献的基本特征
纳入文献的基本特征
| 第一作者及发表年份 | 地区 | 对象群体 | 样本量 | 性别(女%) | 平均年龄(岁) | 干预剂量(mg) | 随访时间 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| LEV | PHT | LEV | PHT | LEV | PHT | LEV | PHT | ||||
| Jones，2008[6] | 美国 | 重度颅脑损伤 | 32 | 41 | － | － | － | － | 1 000 | － | 6个月 |
| Milligan，2008[7] | 美国 | 幕上神经外科手术术后 | 105 | 210 | 61 | 53 | 54 | 61 | 500～3 000 | 200～800 | 至少12个月 |
| Lim，2009[8] | 美国 | 幕上神经胶质瘤术后 | 15 | 8 | 40 | 0 | 46 | 39 | 1 000～3 000 | 300～400 | 6个月 |
| Szaflarski，2010[9] | 美国 | 重度颅脑损伤或蛛网膜下腔出血 | 34 | 18 | 23.5 | 27.8 | 44 | 35 | 2 000～3 000 | 负荷剂量20 mg/kg，维持剂量5 mg·kg－1·d－1 | 6个月 |
| Taylor，2010[10] | 美国 | 颅内出血 | 60 | 25 | 60 | 48 | 63.3 | 70.2 | 500～2 000 | 负荷剂量15～20 mg/kg，维持剂量1～2.5 μg/ml | 住院时间 |
| Murphy－Human，2011[11] | 美国 | 蛛网膜下腔出血 | 145 | 297 | 72 | 70 | 55 | 57 | 1 000 | 负荷剂量15～20mg/kg，维持最低有效浓度 | 住院时间 |
| Inaba，2013[12] | 美国 | 重度颅脑损伤 | 406 | 407 | 26.1 | 31.2 | 51.7 | 53.6 | 2 000 | 负荷剂量20 mg/kg，维持剂量5 mg·kg－1·d－1 | 33个月 |
| Kruer，2013[13] | 美国 | 重度颅脑损伤 | 20 | 89 | 5 | 14.6 | 34.1 | 43.1 | － | － | 住院时间 |
| Caballero，2013[14] | 美国 | 中重度颅脑损伤 | 18 | 72 | 22.2 | 25 | 57 | 45 | 1 000 | 起始剂量10～17mg/kg，维持3～4.5 mg·kg－1·d－1 | 住院时间 |
| Fuller，2013[15] | 美国 | 神经外科手术术后 | 36 | 38 | 50 | 50 | 58 | 60 | 500～2 000 | 300～1 000 | 3个月 |
| Gabriel，2014[16] | 美国 | 重度颅脑损伤 | 5 | 14 | 40 | 28.6 | 48.8 | 46.8 | 500～1 000 | 负荷剂量(14.6±1.93) mg/kg，维持(4.4±0.5)mg·kg－1·d－1 | 至少6个月 |
| Radic，2014[17] | 美国 | 急性或亚急性硬膜下血肿 | 164 | 124 | 40.2 | 31.5 | 65.96 | 62 | 500～1 000 | 负荷剂量15～20mg/kg 1 h，维持剂量15～20mg/kg 3次/d | 住院时间 |
| Iuchi，2015[18] | 日本 | 幕上肿瘤术后 | 73 | 73 | 32.8 | 39.7 | 57 | 60 | 1 000 | 负荷剂量15～18mg/kg，维持剂量5～7.5 mg·kg－1·d－1 | 7 d |
纳入的13篇文献皆为英文，其中9篇为队列研究，剩余4篇为随机对照研究。文献报道皆为最近发表(2008—2015)，研究的地区除了Iuchi等[18]的研究在日本其余均在美国。对13篇纳入文献进行方法学评估，除了Jones等[6]的研究在组间对比上未明确是否存在统计学差异，其余的文献质量较高，文献质量评价的结果见表2。其中9篇纳入的研究经过漏斗图(图1)分析(以预防用抗癫痫药对痫性发作的影响为指标)，用各研究合并效应量对其标准误作图，可见散点基本分布在倒置的漏斗内，提示文献发表偏倚小。
纳入文献的质量评价(星数，颗)
纳入文献的质量评价(星数，颗)
| 第一作者及发表年份 | 类型 | 选择 | 对比 | 结局 |
|---|---|---|---|---|
| Jones，2008[6] | 队列研究 | 3 | 0 | 3 |
| Milligan，2008[7] | 队列研究 | 4 | 1 | 3 |
| Lim，2009[8] | 随机对照试验 | 3 | 2 | 2 |
| Szaflarski，2010[9] | 随机对照试验 | 3 | 2 | 3 |
| Taylor，2010[10] | 队列研究 | 3 | 2 | 2 |
| Murphy－Human，2011[11] | 队列研究 | 3 | 2 | 3 |
| Inaba，2013[12] | 队列研究 | 3 | 2 | 2 |
| Kruer，2013[13] | 队列研究 | 4 | 2 | 3 |
| Caballero，2013[14] | 队列研究 | 4 | 2 | 3 |
| Fuller，2013 [15] | 随机对照试验 | 4 | 2 | 3 |
| Gabriel，2014[16] | 队列研究 | 3 | 1 | 2 |
| Radic，2014[17] | 队列研究 | 3 | 1 | 3 |
| Iuchi，2015[18] | 随机对照试验 | 3 | 2 | 2 |
注：选择、对比、结局三方面的评价单位用星数表达，星数越高质量越好，最高为9颗星
9篇文献报道了两组预防用药对痫性发作的影响，差异无统计学意义(RR＝0.88，95%CI：0.61～1.27，P＝0.48，图2)。8篇文献报道了两组预防用药对早期痫性发作的影响，差异无统计学意义(RR＝0.74，95%CI：0.42～1.27，P＝0.27，图3)。3篇文献报道了两组预防用药对晚期癫痫发作的影响，差异无统计学意义(RR＝0.71，95%CI：0.43～1.20，P＝0.20，图4)。
3篇文献报道了两组预防用药在药物不良反应人数的比较，差异无统计学意义(RR＝0.73，95%CI：0.48～1.11，P＝0.14，图5)。但在因药物不良反应而需要停药或改变治疗方案的患者，PHT组多于LEV组，差异有统计学意义(RR＝0.11，95%CI：0.06～0.23，P<0.01，图6)。进行亚组分析我们发现皮疹、发热发生率LEV组低于PHT组，差异有统计学意义(P<0.05，图7)，肝功能异常发生率差异无统计学意义(P>0.05)。
2篇文献比较了2组预防用药的病死率，差异无统计学意义(RR＝1.57，95%CI：0.92～2.67，P＝0.10，图8)。
4篇文献报道了两组预防用药住院时间的比较，差异无统计学意义(WMD＝－1.03，95%CI：－4.97～2.91, P＝0.61，图9)。
PHT作为传统颅脑损伤患者痫性发作的预防用药，在国际上得到广泛认可，但由于其药物不良反应及与其他药物的相互作用为临床治疗带来很多问题。例如PHT增加激素的清除率，相应地激素也同时降低了PHT的血清浓度[19,20]，某些化疗药物也会降低PHT的血清浓度，PHT同时会加速这些化疗药物的代谢[21,22,23]。这使其在病情严重复杂患者身上的应用受限。PHT还会增加肿瘤病人史蒂芬斯－强森综合征的发生风险，一种致死的皮肤疾病[24]。且PHT本身对认知功能的损害不利于颅脑损伤病人神经功能的恢复。除此之外PHT由于其较窄的治疗窗口以及非线型药代动力学的特点，其剂量的小幅增减都会带来血药浓度的大幅波动从而产生毒性，因此我们临床需要确定一个最低有效浓度范围并进行定期监测，这使得病人依从性降低。Karamchandani等[25]的研究显示PHT组有12%的患者因难于维持PHT的血清监测换药为LEV。而在Milligan等[7]的研究表明在随访时间超过12个月的外伤癫痫患者，64%的人依然坚持LEV治疗，只有26%的人继续PHT治疗。
静脉使用的LEV在2006年被美国食品与药品监督管理局正式批准使用，因其良好的药代动力学特点及较小的药物不良反应被广泛应用于颅脑损伤患者痫性发作的预防[4,15,18]。LEV不经肝脏代谢，不会诱导细胞色素P450系统，因此具有最低的药物相互作用，这对于病情严重复杂需要多药联合治疗的病人减少了治疗风险，尤其对于需要化疗、放疗及手术治疗等综合治疗手段的脑肿瘤病人。过去已有很多研究报道LEV对于脑肿瘤病人痫性发作的防治安全有效，既可以单药治疗，又可与其他抗癫痫药合用起效。近来的研究报道了LEV还能增加脑胶质瘤化疗药物替莫咗胺的敏感性[26]。与传统的抗癫痫药物不同，LEV的作用机制是选择性结合突触小泡蛋白SV2A，通过调控囊泡内递质释放，抑制谷氨酸盐的释放发挥抗痫作用[5]。其抗痫谱广，既用于部分性发作，又可用于全面性发作。此外许多文献提及了LEV显著的神经保护作用，其主要通过增加神经胶质谷氨酸转运蛋白的表达来发挥作用。其神经保护作用在头颅外伤、癫痫、蛛网膜下腔出血及脑缺血缺氧疾病中均有体现[27]。Zou等[28]在颅脑损伤的动物模型中总结发现LEV从组织学、分子学及神经行为学等多方面发挥脑保护作用，且其对颅脑损伤后认知功能亦有改善作用[4]。目前LEV应用受限的原因可能在于其昂贵的费用，Pieracci等[29]研究LEV和PHT在预防早期痫性发作的费用比较上，LEV并不优于PHT，只有在比较极端的情况，即当PHT组精神状态恶化的患者显著超出基线水平时，LEV的费用才少于PHT。但在最近的一份关于颅脑损伤后痫性发作预防用药的问卷调查的研究中显示(参与者为该领域的专家)，74%的参与者的第一选择仍是LEV，10%的人选择了PHT[30]。虽然目前仍没有一级证据充分支持LEV优于PHT，但LEV逐渐取代PHT的趋势是有目共睹的。
本荟萃分析的结果显示LEV在颅脑损伤痫性发作预防、药物不良反应人数、病死率、住院时间上并不优于PHT。药物不良反应总人数比较虽没有差异，但几篇单独的研究[8,9,12,15]显示在神经功能恶化、胃肠道症状、白细胞增多、协调困难以及发热几个方面的不良反应，PHT组高于LEV组，差异有统计学意义。Fuller等[15]的研究显示较轻的不良反应趋向于发生在LEV组(P＝0.09)而较严重的不良反应则在PHT组更多(P＝0.08)。因药物不良反应需停药或改变治疗方案的人数上，PHT组多于LEV组，差异显著(P<0.01)，通过亚组分析发现最常见的停药不良反应为发热，其次是皮疹。住院时间上虽然两者比较无统计学差异，但由于异质性较大(I2＝77%)，且因条件所限无法系统分析异质性来源，其结果仅供参考。根据现有证据分析PHT仍是颅脑损伤患者药物首选，但当其出现不可耐受的药物不良反应或药物相互作用时，LEV是一个很好的替代治疗。
我们研究的局限性：(1)颅脑外伤后早期痫性发作预防有效已得到国际的广泛认可，然而对于抗癫痫药是否用于晚期癫痫发作、蛛网膜下腔出血、脑肿瘤及围手术病人痫性发作的预防存在争议。由于研究数据受限，我们无法行分层分析。(2)Jones等[6]及Radic等[17]的研究发现LEV较PHT在脑电图上有更高的痫性发作趋势，由于我们纳入研究并未进行长时程的脑电监测，这是否预示LEV有致痫风险或未达治疗剂量，需要研究进一步证实。(3)颅脑损伤后30%的痫性发作发生在外伤后6个月内，60%发生在两年内。而我们所纳入的文献中大部分观察的时间在6个月内，因此加长观察时间是必要的。(4)纵观纳入的文献，大部分的研究来自美国且都针对成人，人种、地域、年龄段的差异是否会影响结果，我们犹未可知。(5)我们的荟萃分析RCT研究较少，试验例数有限，我们不得不纳入观察性研究，因此组间人群基线资料的可比性，药物剂量的差异，服药时间的长短，以及终点事件时间的不同给研究结果带来许多混杂因素，今后应增加更多大样本RCT，以提供更可靠的循证依据。在未来研究方向上，还可引入一些新的结局指标，如每个患者痫性发作累计次数，预后评估，以及不同病因及病理类型药物疗效的对比等。
