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垂体腺瘤(pituitary adenoma)是起源于垂体前叶细胞的良性肿瘤，占颅内肿瘤10%～15%，在非选择性尸检中发现意外瘤约占20%～30%，根据分泌状态分为激素分泌型(功能性)垂体瘤和无功能性垂体瘤[1]。功能性垂体瘤的主要治疗方法包括手术、放疗和药物治疗。除泌乳素腺瘤外，其他类型垂体瘤均以手术治疗为首选，以经蝶切除手术为主；一些体积较大、侵袭海绵窦的肿瘤，手术难度较大，可联合使用药物治疗。放疗则属于辅助治疗[2]。
配体与受体的相互作用是药物靶向治疗的分子基础，垂体腺瘤细胞表面特异性表达生长抑素受体(somatostatin receptor，SSTR)亚型与多巴胺受体(dopamine receptor，DR)。研究发现，多巴胺和生长抑素均参与了正常垂体细胞的负性调控，通过与垂体细胞表面的受体结合，抑制正常垂体细胞和垂体腺瘤细胞的激素分泌，相应配体药物(如生长抑素类似物与多巴胺受体激动剂)在临床上已成功地用于功能性垂体腺瘤的治疗[2]。本文通过总结基于共表达受体(co－expression receptors)策略的功能性垂体腺瘤基础与临床研究进展，旨在为功能性垂体腺瘤的内分泌学药物治疗提供指导。
SSTR和DR均为G蛋白偶联受体，在正常垂体细胞与垂体腺瘤细胞上都有共同表达，不同的垂体腺瘤所表达的受体亚型不同。人体主要表达5种生长抑素受体亚型(SSTR1～5)，其中1、2、4、5亚型可抑制细胞的增长，3亚型则具有细胞毒性，可导致细胞的死亡或凋亡[3]。多巴胺受体分为5种(D1R～D5R)，与腺垂体或垂体腺瘤关系最密切的受体亚型是D2R，D2R有D2SR(short)和D2LR(long)两种异构体[4]。早在1978年Pawlikowski等[5]就发现多巴胺可直接抑制腺垂体细胞的生长，并且这一作用是通过D2R所介导。免疫组化研究发现D2R表达率最高的功能性垂体腺瘤是泌乳素瘤、其次是生长激素(GH)瘤及促肾上腺皮质激素(ACTH)瘤，在促性腺激素释放激素(GnRH)瘤和促甲状腺激素(TSH)瘤仅部分表达[6]。
由于肿瘤的异质性以及检测方法不同，目前对不同类型垂体腺瘤中表达的生长抑素受体亚型的报道并不完全一致。从蛋白和mRNA水平观察，大部分GH瘤共表达SSTR2、SSTR5和D2R，半数腺瘤中还有SSTR3和SSTR1共表达，尤其是在GH/泌乳素混合腺瘤中更加明显，而不同的研究对垂体GH瘤SSTR4的表达存在争议[3]。ACTH瘤主要表达SSTR5和D2R，而SSTR1、SSTR2和SSTR3的表达则处于较低水平，因此，SSTR5和D2R对ACTH的释放有着重要的调节作用[7]。在TSH瘤患者中，其SSTR2的表达水平明显高于正常人，SSTR表达水平呈SSTR2>SSTR1>SSTR5>SSTR3[8]。在GnRH瘤中SSTR3比SSTR2表达更显著(P<0.000 1)，而SSTR5仅在极少数GnRH瘤细胞表达[9]。绝大多数泌乳素瘤D2R高表达，同时SSTR1和SSTR5亚型在泌乳素瘤也有显著的共表达，SSTR2亚型仅共表达于少数泌乳素瘤[10]。
首都医科大学附属北京天坛医院内分泌科与北京市神经外科研究所垂体学组近期利用基因芯片及免疫组化技术研究了SSTR2和SSTR5在垂体腺瘤中的表达，发现在TSH瘤、GH瘤及泌乳素瘤中SSTR2的表达均强于SSTR5，而在ACTH瘤及无功能垂体瘤中SSTR5表达强于SSTR2。8例TSH瘤患者术前予奥曲肽治疗时间平均为8.4(3～18)d，平均总剂量1.9 (0.9～4.2) mg，垂体－甲状腺轴激素水平均下降至正常水平。电镜下可观察到TSH瘤细胞超微结构存在多种细胞器、亚细胞层面上的损伤，宏观上可推之长期作用下即表现为瘤体缩小。
作用于SSTR5亚型的配体(生长抑素类似物)比作用于SSTR2亚型的配体能更有效地抑制ACTH的释放，在治疗库欣病时疗效更为显著[11]。2012年美国食品药品监督管理局(FDA)批准帕瑞肽作为第1个治疗库欣病的孤儿药。在帕瑞肽治疗库欣病的Ⅲ期临床试验中，162例持续性和(或)复发性库欣病患者，或尿游离皮质醇(UFC)浓度≥1.5倍正常值上限(ULN)的初治患者被随机分为两组，分别接受皮下注射600 μg (82例)和900 μg(80例)的帕瑞肽治疗，2次/d，6个月后，在600 μg组和900 μg组中分别有15%和26%的患者UFC水平降至正常。76%的患者在治疗12个月后发现腺瘤的体积缩小[12]。Schopohl等[13]对Ⅲ期临床试验进一步扩展，在162例患者中选取了使用帕瑞肽治疗12个月后平均UFC≤ULN或症状改善明显的58例患者继续给予之前剂量的帕瑞肽治疗治24个月，在12和24个月，UFC≤ULN的患者达到50.0%(29/58)和34.5%(20/58)，平均UFC下降57.3%和62.1%，所有患者临床症状均得到缓解。
Pivonello等[14]在多巴胺受体激动剂卡角麦林治疗库欣病的观察中发现，给20例库欣病患者卡麦角林1～3 mg/周，口服治疗3个月，发现60%的患者UFC有明显的下降，其中40%的患者降至正常。5年后拓展试验的结果发现1～7 mg/周的卡麦角林治疗24个月，35%患者的UFC降至正常，20%患者出现肿瘤体积缩小。且无论皮质醇分泌是否恢复正常，绝大部分患者的高血压和糖耐量问题均有明显的改善[15]。对于库欣病患者，尤其是不能进行手术或者放射治疗，或者手术治疗后ACTH与皮质醇激素水平仍未得到控制的患者，作用于ACTH腺瘤共表达受体(SSTR5亚型与DR2)的配体药物治疗将是一个有效的选择。
垂体TSH瘤首选治疗为神经外科经蝶手术切除肿瘤，但由于其大多呈侵袭性，且具有高三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)水平所致甲状腺毒症，围手术期应用药物治疗对控制甲状腺功能亢进症状以降低麻醉风险，减少甲状腺危象等并发症的发生极为重要。生长抑素类似物奥曲肽对于TSH瘤自主分泌的抑制作用有效率>90%，长期规律应用奥曲肽可使TSH瘤的临床与生化缓解率达73%～78%，同时发现应用奥曲肽进行药物治疗的1/3 TSH瘤患者瘤体缩小，特别是大腺瘤，作用更为显著[16]。在奥曲肽治疗的过程中，瘤体的缩小主要发生在治疗开始的前3个月，并不会随着时间的延长而进一步缩小[16]。尽管TSH瘤表达D2R，但临床应用溴隐亭、卡麦角林治疗的效果并不佳[17]。SSTR2高表达而SSTR5表达相对低的患者，奥曲肽治疗可能出现药物抵抗，联合卡角麦林治疗可表现出较好的效果[17]。
GH瘤约80%的垂体微腺瘤或者边界清晰的大腺瘤在神经外科经蝶手术后可获临床与生化缓解，但对于GH大腺瘤或者侵袭性大/巨大腺瘤，其术后获临床与生化缓解率<50%[2]。因此，较多的GH瘤患者需要使用药物来抑制生长激素的分泌或者阻断生长激素与其受体的作用。肢端肥大症共识工作组建议生长抑素类似物对于不能手术的GH瘤患者应该作为第一选择用药[18]。SSTR2的配体兰瑞肽120 mg/次，每28天深部肌肉注射1次治疗肢端肥大症，约77%的患者肿瘤体积缩小≥25%，65%的肢端肥大症患者GH水平控制在2.5 μg/L以下，尤其是在使用药物的前3个月[19]。新型的生长抑素类似物帕瑞肽由于结合更多的生长抑素受体亚型，被认为比奥曲肽具有更良好的治疗效果。在后来随机对照试验研究中发现，肢端肥大症患者分别给予帕瑞肽和奥曲肽治疗12个月后，临床与生化缓解控制率分别是31.3%和19.2%[20]。针对儿童GH瘤导致的巨人症患者，尽管生长抑素与其表达的SSTR2有中到高度的结合力，即使使用成人的治疗剂量，其治疗效果仍欠佳，其机制目前仍未明了。GH瘤共表达D2R的配体，在临床上，长效的多巴胺受体激动剂卡角麦林对部分GH瘤患者也有一定的疗效，尤其是GH与泌乳素混合瘤患者[21]。D2R激动剂应用很少引起GH瘤组织形态学上的改变，肿瘤体积的缩小不明显，目前仍为辅助治疗药物。
GnRH瘤大多表现为无功能性腺瘤，如有鞍区占位效应与腺垂体功能低下，手术治疗仍为首选。GnRH瘤常表现为侵袭性大/巨大腺瘤，放射治疗是大部分侵袭性或复发性GnRH腺瘤术后的辅助治疗，其效果仍不明确，还需要长期随访。多数基于共表达受体治疗策略的治疗药物，如多巴胺受体激动剂、生长抑素类似物等，于GnRH瘤的治疗均无临床疗效，故药物治疗不作为首选治疗方案[22]。多巴胺受体激动剂在女性患者中能够改善卵巢过度刺激综合征，减少性激素水平，但在男性GnRH瘤患者中无上述作用，且对控制肿瘤生长方面无明显效果[23]。尽管GnRH瘤存在共表达SSTR2，但表达量较小，SSTR2的配体药物如奥曲肽和兰瑞肽的作用非常有限[24]。
垂体泌乳素瘤是目前唯一可通过多巴胺受体激动剂治疗获临床与生化缓解的垂体腺瘤。主要D2R激动剂药物为溴隐亭与卡麦角林，通过D2R的介导，拟下丘脑多巴胺能状态，张力性的抑制泌乳素的过度自主性分泌，抑制泌乳素瘤细胞的生长并促进泌乳素瘤细胞的凋亡，保护患者腺垂体内分泌储备功能，极大程度地恢复生殖与生育功能。因此，D2R激动剂已成为大多数(80%以上)垂体泌乳素腺瘤的首选治疗方法。D2R激动剂的治疗效果不仅与D2R的数量相关，而且与两种异构体(D2LR和D2SR)的表达比例有关[6]。针对D2R激动剂抵抗，有研究者探索到泌乳素瘤亦共表达SSTR的亚型如SSTR5、SSTR1、SSTR2，试图通过激活SSTR5抑制泌乳素的分泌[25]。对于D2R激动剂抵抗的患者，发现可能与SSTR2过表达有关。体外建立了SSTR2和D2R共表达的细胞模型后，予生长抑素受体和多巴胺受体的联合激动剂BIM－23A760，发现其抑制泌乳素分泌的效果并无明显改善[26]。因此，泌乳素瘤在D2R激动剂治疗过程中出现药物抵抗后，改用共表达SSTR激动剂治疗策略可能不会有良好的治疗前景。
有些垂体腺瘤能分泌多种激素，如混合型GH/泌乳素瘤，由于这种垂体腺瘤的分泌功能不尽相同，因此不同的靶细胞对于生长抑素类似物的敏感性也不同。特异性受体在肿瘤细胞上的分布是决定生长抑素类似物敏感性的最主要因素。有研究发现生长抑素受体和多巴胺受体亚型可能会在细胞膜上形成同形和异形二聚体的趋向，作为其正常转运和功能的一部分[27]。体外实验发现同时具有生长抑素和多巴胺结构成分，能同时拮抗两种G蛋白偶联受体(SSTR＋DR)超家族的新型嵌合药物BIM－23A387和BIM－23A760，分别具有SSTR2＋DR和SSTR2＋SSTR5＋DR结合能力，这种嵌合分子具有高效的抑制激素释放能力，原因除了其结合特性外，其他可能的机制包括药代动力学特性、长期稳定性以及转染细胞系的能力等[27]。在体外实验中，BIM－23A387和BIM－23A760对一些对奥曲肽反应差的GH腺瘤，能有效的控制激素高分泌状态，其在垂体腺瘤中的治疗效果还需通过临床试验进一步验证。可以预见亲和力高、稳定性好、选择性强且能与不同SSTR受体亚型结合的生长抑素类似物将是药物研发的主要方向。
SSTR生长抑素类似物的不良反应主要为腹痛、腹泻、恶心等消化道反应，少数可出现胆石症。大部分患者均能耐受这些不良反应。帕瑞肽相比于其他药物出现高血糖的不良反应比例较高，但是可以通过药物以及饮食等治疗进行有效的控制，而且这种不良反应是短暂的，因为停用帕瑞肽后高血糖现象消失[28]。8%的患者还出现了肾上腺皮质功能减退，减少剂量或暂时糖皮质激素替代治疗可减轻症状[28]。
D2R激动剂最常见的不良反应为消化道反应和嗜睡，也是让少部分患者不能够进行药物剂量滴定或被迫改变治疗方案的原因之一。目前有报道长期使用溴隐亭、卡麦角林及喹高利特有导致心脏瓣膜纤维化的可能，尤其是在大剂量使用的情况下。有文献报道在特发性帕森病患者中使用大剂量的卡麦角林(>3 mg/d)会导致瓣膜反流的发生率显著上升[29]。但在功能性垂体腺瘤的治疗中，卡麦角林的使用量以周剂量计算，剂量较低，因此，该项研究结果并不适用于功能性垂体腺瘤低剂量药物治疗的情况。少数接受卡麦角林治疗的患者还会出现无力、体位性低血压、头晕、恶心等症状，但大多不严重[16]。临床仍需要设计良好的多中心、双盲双模拟的临床试验来探索D2R激动剂卡麦角林治疗泌乳素瘤、GH瘤与ACTH瘤的疗效与安全性。
基于共表达受体策略的功能性垂体腺瘤药物治疗已有较多的基础与临床研究进展。多受体亚型结合的生长抑素类似物帕瑞肽目前已明确对库欣病ACTH分泌有显著抑制作用，同时也可有效的抑制肢端肥大症GH的过分泌。奥曲肽通过作用于SSTR2与SSTR5高表达的TSH腺瘤细胞，可快速有效地控制由于TSH过量分泌导致的中枢性甲亢的临床症状，既可于围手术期应用以降低麻醉与手术风险，亦可长期使用以缓解有手术禁忌证患者由于中枢性甲亢导致的甲状腺毒症，并可用于手术与放疗后TSH残余肿瘤复发的辅助药物治疗。溴隐亭与卡麦角林均为治疗泌乳素瘤的有效D2R激动剂。研究发现在GH瘤与ACTH瘤细胞膜上均有不同程度的D2R共表达，因此，以卡麦角林为主的D2R激动剂，目前已较普遍用于GH瘤和ACTH瘤的联合治疗，在恰当联合生长抑素类似物并及时滴定D2R激动剂治疗剂量后，多数病例可获理想疗效。对于D2R激动剂严重抵抗的侵袭性泌乳素巨大腺瘤患者，应用治疗胶质瘤的细胞毒药物替莫唑胺已有成功的个案报道[30]。
随着对功能性垂体腺瘤细胞膜共表达受体SSTR与DR各亚型分子结构的深入认识，SSTR与DR不同亚型在各类功能性垂体腺瘤共表达的差异性与异质性将更为清楚。探索功能性垂体腺瘤药物治疗的敏感性及抵抗性与受体表达之间的关系，为临床应用共表达受体治疗策略提供了较为清晰的靶向依据。新型的SSTR类似物及D2R激动剂将会在功能性垂体腺瘤的药物治疗中发挥积极的作用，更多相关药物的研究将使功能性垂体腺瘤成为完全可用药物控制激素过量分泌，并可消除鞍区占位效应的内分泌疾病。
