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临床研究是在复杂的临床环境中开展简单的科学研究，科学性与可行性之间矛盾突出，同时受到伦理限制，必须保证医疗质量和医疗安全，从研究方法角度获得理论、方法和技术支持尤为重要。上述问题和矛盾更多地集中在研究设计阶段和实施阶段，现有技术手段可以解决许多问题，但仍存在局限性，目前技术手段解决不好的问题需要引进新的研究方法。为此，本文阐述定性研究(qualitative research)在临床研究设计与实施中应用的历史和现状，探讨其用于改进临床研究方案设计和组织实施的价值和应用前景。
定性研究是指在自然环境条件下，通过现场观察、体验或访谈收集资料，对社会现象进行分析和深入研究，并归纳总结出理性概念，对事物加以合理解释的过程[1]。定性研究于20世纪60年代在美国兴起，此后应用领域逐渐扩展，在流行病学、护理学、卫生保健、健康教育和卫生服务等领域已有定性研究报道。国内综述类文献报道了定性研究在流行病学[2]、肿瘤临床研究[3,4]、药物安全性评价[5]、全科医学[6]、中医药领域[3,7,8,9]、心理学[10]、护理[11]、社区卫生保健[12]、卫生项目评价[13]乃至整个医学领域[1]中的应用。
定性研究在临床研究设计与实施中的应用尚处于探索阶段，文献数量不多，覆盖部分临床研究设计与实施的重要环节，简介如下。
Campbell等[14]应用定性研究，调查分析多中心随机对照试验比较关节镜灌洗治疗膝盖骨关节炎的方案中设置安慰剂组的可接受性和可行性。该研究的访谈对象为患者、外科医师、麻醉医师、伦理委员会主席等，通过焦点小组访谈和个人深度访谈，确定实施方案中设置安慰剂手术对照组的必要性和可行性。提示在临床研究实施方案设计阶段定性研究可用于评估和完善对照组设计。
Abetz等[15]在应用随机双盲安慰剂对照试验评估阿尔茨海默病患者管理有效性的研究中，采用定性研究方法，评估量表的可行性和各维度的有效性。Farquhar等[16]在呼吸困难干预的随机对照研究中，采用定性研究方法对13例晚期慢性阻塞性肺病患者进行个体生命质量评估量表(SEIQoL－DW)测量和访谈，结果显示该问卷的有效性不能满足要求，最终放弃该问卷作为研究的主要终点评价指标。提示定性研究有可能用于优化临床研究指标体系，规避风险，突出重点，保证指标体系能够最终满足回答科学问题的需要。
Boxall等[17]通过对研究护士和患者的定性访谈，发现影响患者招募的因素包括，疾病损害程度(功能障碍、认知障碍、急性期)，招募时间窗过窄，研究护士的家长式作风、认知水平比较低以及知情同意能力有限等。该研究发现，提高人们对卒中的认识和护士知情同意的能力，是优化卒中研究患者招募流程的有效手段。
Penn和Evans[18]在南非实施一项关于艾滋病病毒感染者及艾滋病患者使用抗病毒药物治疗的研究，发现知情同意过程可能对患者理解和参加研究产生影响，为此设计了一项定性研究。对13名研究招募人员和19名学生分别实施了标准化的知情同意过程和优化当地语言和背景文化的知情同意过程，通过研究者观察和个人深度访谈，发现优化后的知情同意过程能减少焦虑，降低参加研究的不确定性。提示定性研究可用于发现影响知情同意依从性的关键问题，进而改进知情同意的依从性。
Kohara和Inoue[19]在日本东京开展的一项抗肿瘤药物的Ⅰ期临床试验中应用定性研究方法，对25例患者进行访谈，并对6次招募过程进行观察，了解患者参加临床研究的决策过程和影响决策的因素。研究发现，患者的决策过程分为4个阶段：如果没有什么好的方法就等着死亡到来；评估这项临床试验的价值；发现决定性的影响决策的因素；得到相关人员"这是一个正确的决定"的提醒。影响决策的因素包括，患者通过医师介绍了解临床试验的详细程度、患者家属对临床试验的态度、患者对过去抗癌治疗的经历以及患者对带癌生活的态度。因此，研究护士向患者详细介绍解释临床试验，与患者讨论如何度过余生，帮助患者做出一个患者满意的决定，是提高入组率，加快入组进度的关键措施。这一研究结果提示，定性研究可用于调查影响入组进度原因，进而改进实施方案。
王伟等[20]系统收集了有关高血压患者社区管理及随访依从性的定性研究文献，从需方角度归纳影响依从性的因素。定性荟萃分析结果显示，患者对高血压及治疗管理相关知识的掌握程度、医患关系、经济因素、社会支持、治疗管理方案的设计以及患者个体因素影响社区高血压患者治疗管理及随访依从性。据此研究者提出，提高医务人员素质，建立良好的医患关系，加强高血压患者的个体化健康教育，制定个体化的高血压治疗方案以及发挥社会支持系统的作用，是提高高血压患者社区管理及随访依从性的有效措施。提示可以应用定性研究探讨影响患者随访的原因，进而改进随访措施。
Francis等[21]在一项评价使用互动干预手册对减少呼吸道感染中抗生素使用和复发的效果研究中，应用定性研究方法对20对父母和13名医师进行半结构式访谈，了解医师和患者父母对干预措施的接受情况、研究的组织实施以及影响干预效果的原因等。发现互动手册对减少抗生素使用有效，医师和患者父母均有较好的接受度，手册提供的信息增强了医师和患者父母的信心。研究者还发现研究的组织实施过程未能完全依从研究方案，因此建议研究成果推广时应加强与医师相关的干预措施的实施力度。该研究提示，定性研究可用于研究组织实施过程的评价，了解研究是否按照方案执行，总结经验，发现问题、困难和挑战，以便对研究结果进行深入诠释，为后续深入研究和成果推广提供线索。
定性研究以研究者本人作为研究工具，在自然情境中采用多种资料收集方法对社会现象进行整体性探究，使用归纳法分析和形成理论，通过与研究对象互动，对其行为和语义建构，获得解释型理解和说明。定性研究的过程主要包括以下步骤[22]。
研究者应根据研究目的确定核心研究问题，是确定选用定性研究方法和明确选择资料收集方法的必备条件。
定性研究采用非概率抽样，常用目的抽样法，抽样策略包括极端案例、最大变异样本、临界样本及典型个案抽样等。定性研究的样本量没有严格界定，通常采用动态原则和饱和原则，即边收集资料边进行分析，当信息出现重复或饱和时，就可以停止访谈或观察，很少超过60人。
医学研究领域常用的定性研究资料收集方法主要有3种，深度访谈(in－depth interview)、焦点小组访谈(focus group interview)和观察(observation)。
深度访谈法[23]是指研究者通过与被访者深入交谈获得资料的方法。深度访谈包括研究者和被访者，时间通常为30~60 min。研究者应对引出访谈的话题做好充分准备，使被访者能够"用他自己的话"或"基于他自己的前提"来回答问题，充分表达自己的观点。研究者需要对被访者的回答进行追问，以明确被访者所使用的概念是否与研究者一致，了解被访者回答问题的背景，深入了解被访者陈述的意义，倾听和尊重被访者给出的信息范围，并注意访谈过程和内容符合伦理和道德。深度访谈法在定性研究中广泛应用，本文综述的许多文献采用深度访谈法或深度访谈法与其他方法联合使用。用于完善研究方案、探究影响入组进度的原因、调查影响研究对象依从性的原因和改进措施等临床研究的各个环节，同时也用来做临床研究的过程评价。在Francis等[21]的案例中，深度访谈每人约20~30 min；访谈提纲包括，被访者对研究的整体印象，对手册的印象和使用情况，对在线培训的看法、干预措施对相关知识、态度和行为的影响，以及被访者的看法和建议。访谈过程录音，将录音转录为文字用于资料分析。
焦点小组访谈法[24]是针对某一特定问题选取具有代表性的6~12名被访者进行渐进的、引导式的访谈。焦点组访谈通常持续2~3 h，由研究者主持会议，研究者在访谈中激励被访者参与讨论交流的积极性，通过小组中被访者之间的启发和相互影响，更好更快地收集相关资料。在Campbell等[14]的案例中，访谈的关节镜灌洗治疗相关外科医师3组，共44人；麻醉医师2组，共13人；膝关节炎患者59例。访谈内容主要包括：(1)从医师的角度明确安慰剂的使用范围、可操作性及优缺点；(2)膝盖骨关节炎患者对于参加该项研究的态度和想法；(3)患者对临床研究的可接受性；(4)测试由外科医师和麻醉医师撰写的知情告知文稿的可行性。访谈录音转录文字后，应用主题框架法进行资料分析。
观察法[25]指研究者通过感观或借助科学仪器与装置，对研究对象进行系统的观察取得研究资料的方法。研究者将现场看到和听到的信息记录下来，或填写观察指南(包括"观察提纲"和"问题说明" )，收集社会现象和研究对象的行为资料。观察法适用于其他方法难以获得真实信息的场合或情形，有些行为常常包含一些人们难以觉察的习惯性动作，在这种情况下观察法能比其他资料收集方法获得更多的可靠信息。在Penn和Evans[18]的案例中，研究者事先拟定观察指南，对13名研究招募人员和19名学生分别使用标准化的知情同意过程和进行了语言和当地背景文化优化的知情同意过程进行观察，根据观察指南填写观察笔记。对观察资料进行分析，并与深度访谈资料结合进行综合评价，得出研究结果。
定性研究资料的分析通常需要经过转录、熟悉原始资料、建立框架、编码、构建理论和解释这几个步骤[26]。目前建构理论已有较为成熟的方法，医学领域常用主题框架法[27]和扎根理论[28]。其中主题框架法是临床研究领域使用相对广泛的方法，本文综述的多数案例采用主题框架法对资料进行分析和总结。
主题框架法分析定性研究资料的过程主要如下：(1)将录音资料逐字逐句地整理成文字，尽可能保持访谈内容的原始性；(2)熟悉所有原始资料，根据原始资料建立基本的分析框架；(3)编码，以关键词或主题词的形式表达。编码的过程是将定性资料由具体上升到抽象，由抽象上升到一般的一个不断补充和改进并逐步完善的过程。计算机软件可以协助完成定性资料的储存、编码、检索和分析工作。常用的定性资料分析计算机辅助软件(computer assisted qualitative analysis software，CAQDAS)有Nvivo，Max－Qda和ATLAS.ti；(4)根据从资料中引出的假设和理论，不断对比、参照，形成概念，进行推理和验证，最终形成理论和相应的解释。
临床研究是有计划的科学研究活动。计划的科学性来源于对临床研究内在规律的认识，计划的可行性来源于对临床平台特点的认识和实施方案嵌入临床平台。对于一个具体的研究课题，仅仅依靠研究者对一般规律的认识不足以解决方案设计和组织实施面临的所有问题，个性化特殊问题处理需要定性研究介入。定性研究可以在短时间内投入少量资源获得有价值的信息，解决某一课题方案设计和组织实施中遇到的具体问题，是对现有临床研究方法的补充。从本文可见，定性研究已经在临床研究方案设计和组织实施的优化完善中得到应用，成功的经验提示定性研究有效可行，仅有少量文献报道提示这是一个亟待开发完善的领域，需要在临床研究实践这块地上培育壮大定性研究方法的应用，以完善临床研究方法学，最终目的是帮助研究者更好更快地设计并组织实施高质量临床研究。
我国临床研究正在进入快速发展阶段。创新驱动发展国策的引领，大量研究资金的进入，临床实践中大量的问题和需求，医务人员蓄积待发的研究设想和积极性，正在形成临床研究快速发展的合力。在复杂的临床环境中开展简单的临床研究，需要方法学保驾护航，定性研究方法的引进应用将有助于提升保驾护航的效果。定性研究进入临床研究方法领域，将丰富和发展临床研究方法学，将有助于临床研究设计和实施由经验型向科学型转变。相信定性研究在临床研究设计与施中的应用将越来越多，成为临床研究方法学的组成部分。
