聂敏; 崔铭萱; 茅江峰; 童安莉; 陈适; 王曦; 卢琳; 伍学焱

doi:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.48.003

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• 临床研究 •

孕酮对21-羟化酶缺陷症的诊断价值初步探讨

中华医学杂志, 2016,96(48) : 3866-3869. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.48.003

摘要

目的

探讨孕酮对21-羟化酶缺陷症(21-OHD)的诊断价值。

方法

纳入2015年1至12月在北京协和医院内分泌门诊就诊的21-OHD患者193例(女127例，男66例)作为病例组，253名非先天性肾上腺皮质增生症的其他疾病患者(女162例，男91例)作为对照组，同时检测血清17α-羟孕酮(17-OHP)和孕酮水平，分析二者的相关性。通过计算受试者工作特征曲线(ROC)下面积探讨孕酮作为诊断21-OHD指标的可能性。

结果

不同年龄及性别受试者的孕酮与17-OHP水平明显相关，相关系数r为0.775～0.878(均P<0.001)。ROC曲线分析结果显示，用孕酮水平诊断21-OHD时，不同年龄女性和男性21-OHD患者的曲线下面积为0.930～1.000，均P<0.001。

结论

21-OHD患者的孕酮水平与17-OHP水平明显正相关，孕酮作为21-OHD的诊断指标可行。对于无法检测17-OHP水平的医院，可以检测患者的孕酮水平作为诊断21-OHD的辅助手段。

引用本文: 聂敏, 崔铭萱, 茅江峰, 等. 孕酮对21-羟化酶缺陷症的诊断价值初步探讨 [J] . 中华医学杂志, 2016, 96(48) : 3866-3869. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.48.003.

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先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是最常见的遗传性代谢疾病^[1]，其共同病因在于皮质醇生物合成过程中的某一种必需的酶缺陷，引起皮质醇的合成不足，并导致酶缺陷近端皮质醇前体物质的过量生成与堆积^[2]。CAH包括21-羟化酶缺陷症(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)、11β-羟化酶缺陷症、3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症、17α-羟化酶缺陷症、胆固醇碳链酶缺陷症和P450氧化还原酶缺陷症。21-OHD是CAH的最常见类型，约占CAH病例的90%～95%。根据疾病的严重程度，21-OHD可分为失盐型、单纯男性化型和非经典型，其中失盐型如诊断治疗不及时将造成新生儿死亡。

21-羟化酶在体内同时催化孕酮和17α-羟孕酮(17-OHP)分别生成去氧皮质酮和11去氧皮质醇，其缺陷会导致孕酮和17-OHP堆积。目前通常将血清17-OHP水平升高作为诊断21-OHD的金标准。由于国内很多基层医院不能检测17-OHP水平，使得21-OHD诊断困难，孕酮水平是否有助于21-OHD的诊断，尚缺乏相关研究结果。本研究拟通过对我院收治的21-OHD患者和非CAH患者的17-OHP和孕酮水平的检测对比，分析孕酮水平与17-OHP的相关性，并进一步探讨孕酮用于诊断21-OHD的可能性。

对象与方法

1．研究对象：

2015年在北京协和医院内分泌科就诊的经典型21-OHD患者共193例，男66例，女127例，作为病例组，其中新诊断21-OHD患者80例，经糖皮质激素治疗但17-OHP水平仍高于9 nmol/L的患者113例。诊断为非CAH的其他疾病患者253例，包括：性早熟、小阴茎、矮小、隐睾、尿道下裂、性分化异常、低促性腺激素性性腺功能减退症、高促性腺激素性性腺功能减退症、不育、月经稀发等，其中男91例，女162例，作为对照组。进一步按发育分为不同组，即女性0～9岁、10～16岁和≥17岁组，男性0～10岁、11～18岁和≥19岁组。

本研究经北京协和医院伦理委员会批准(S-K159)，所有患者均签署知情同意书。

2．纳入与排除标准：

纳入标准：女性男性化/男性性早熟、血清雄激素水平升高、血清17-OHP水平>9 nmol/L、且经CYP21A2基因检测证实的21-OHD患者。排除标准：其他原因导致的雄激素过多，如多囊卵巢综合征等。

3．试验方法：

月经正常的女性受试者于月经周期的前3天内采血，所有研究对象均于上午9点前抽取空腹血。使用Beckman UniCel DxI 800全自动化学发光免疫分析仪，检测血清孕酮、雌二醇、睾酮、黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平，放射免疫法检测17-OHP水平(美国DSL公司)。

4．统计学处理：

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。性激素和17-OHP水平经正态性检验，均不符合正态分布，以中位数(上下四分位数)[M(Q₁，Q₃)]表示，用Wilcoxon秩和检验比较同性别相同年龄组间相同指标的差异。用Spearman秩相关分析17-OHP与孕酮水平的相关性。以非CAH和21-OHD患者为分析人群，将孕酮所有可能的切点作为诊断阈值进行灵敏度和特异度计算后，以灵敏度为纵坐标，1–特异度为横坐标绘制受试者工作特征曲线(ROC)。双侧P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1．性激素和17-OHP水平分析结果：

不同年龄病例组女性的睾酮、孕酮和17-OHP水平均明显高于对照组(P<0.001)，0～9岁、10～16岁和≥17岁女性病例组孕酮中位数分别为对照组的21.36，10.33和15.23倍，而17-OHP中位数分别为对照组的155.26，66.53和76.82倍。病例组≥17岁女性的雌二醇水平高于对照组(P<0.05，表1)。

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表1

不同年龄21-OHD病例组与对照组女性性激素和17-OHP水平[M(Q₁，Q₃)]

表1

不同年龄21-OHD病例组与对照组女性性激素和17-OHP水平[M(Q₁，Q₃)]

组别/年龄		例数	FSH(U/L)	LH(U/L)	雌二醇(nmol/L)	睾酮(nmol/L)	孕酮(nmol/L)	17-OHP(nmol/L)
病例组(岁)
	0～9	46	2.18(1.20，4.55)	0.24(0.01，1.07)	66.21(33.03，117.88)	1.15^b(0.17，3.30)	22.42^b(12.78，46.59)	158.37^b(64.05，191.73)
	10～16	21	5.38(3.75，8.37)	2.28(1.44，7.71)	1 157.63(108.74，223.69)	6.42^b(2.53，9.06)	21.69^b(11.67，59.18)	179.64^b(128.91，200.67)
	≥17	60	5.64(3.72，6.55)	2.45^a(1.23，7.31)	281.23^a(172.49，398.93)	4.58^b(1.98，7.74)	34.38^b(15.17，62.55)	156.72^b(84.69，198.09)
对照组(岁)
	0～9	29	4.43(1.08，6.15)	0.54(0.37，2.29)	444.04(11.01，100.93)	0.00(0.00，0.21)	1.05(0.67，1.62)	1.02(0.51，1.59)
	10～16	27	6.10(2.49，8.07)	9.56(3.35，16.17)	1 194.51(58.72，238.55)	1.87(1.35，2.39)	2.10(1.24，2.93)	2.70(1.50，4.74)
	≥17	106	6.09(4.47，7.70)	6.08(3.51，12.39)	176.16(121.11，253.23)	2.01(1.42，2.78)	2.26(1.40，3.24)	2.04(1.38，3.09)

注：21-OHD：21-羟化酶缺陷症；17-OHP：17α-羟孕酮；FSH：卵泡刺激素；LH：黄体生成素；与年龄匹配的对照组相比，^aP<0.05，^bP<0.001

不同年龄病例组男性的孕酮和17-OHP水平也均明显高于对照组(均P<0.05)，0～10岁、11～18岁和≥19岁男性病例组孕酮中位数分别为对照组的17.00、11.54和16.35倍，而17-OHP中位数分别为对照组的177.12，99.21和63.77倍。0～10岁、11～18岁组的睾酮和雌二醇水平也明显高于对照组(均P<0.05)，男性不同年龄组的促性腺激素水平在两组间差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。

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表2

不同年龄21-OHD病例组与对照组男性性激素和17-OHP水平[M(Q₁，Q₃)]

表2

不同年龄21-OHD病例组与对照组男性性激素和17-OHP水平[M(Q₁，Q₃)]

组别/年龄		例数	FSH(U/L)	LH(U/L)	雌二醇(nmol/L)	睾酮(nmol/L)	孕酮(nmol/L)	17-OHP(nmol/L)
病例组(岁)
	0～10	48	1.36(0.71，2.71)	0.25(0.00，0.90)	74.50^a(38.28，91.31)	1.56^b(0.90，2.36)	13.52^b(7.76，37.40)	132.84^b(75.69，181.23)
	11～18	9	4.25(1.66，8.00)	3.43(0.61，7.93)	140.01^a(73.22，175.17)	9.89^a(7.70，19.19)	19.81^a(9.35，39.72)	181.56^b(87.54，202.56)
	≥19	9	4.41(2.90，13.09)	2.07(1.21，5.07)	132.12(88.08，161.48)	9.20(6.59，11.73)	32.75^b(12.66，97.24)	172.17^b(27.45，195.60)
对照组(岁)
	0～10	21	1.28(0.43，3.45)	0.41(0.20，0.80)	29.36(0.00，47.71)	0.00(0.00，4.62)	0.80(0.25，1.94)	0.75(0.27，1.65)
	11～18	34	2.27(0.73，4.13)	0.92(0.34，2.86)	49.55(22.02，88.08)	1.18(0.42，3.30)	1.72(0.99，2.61)	1.83(1.14，3.09)
	≥19	36	2.76(0.87，5.07)	1.47(0.31，5.95)	80.74(43.125，114.69)	1.91(0.59，11.03)	2.00(1.05，3.66)	2.70(1.17，4.83)

注：21-OHD：21-羟化酶缺陷症；17-OHP：17α-羟孕酮；FSH：卵泡刺激素；LH：黄体生成素；与年龄匹配的对照组相比，^aP<0.05，^bP<0.001

2．孕酮与17-OHP的相关性：

0～9岁、10～16岁和≥17岁女性及0～10岁、11～18岁和≥19岁男性受试者的孕酮与17-OHP水平相关性均有统计学意义，相关系数r分别为0.878、0.841、0.775、0.850、0.802和0.786(均P<0.001，表3)。

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表3

孕酮与17-OHP的相关性及以孕酮作为21-OHD的诊断指标时的ROC曲线下面积

表3

孕酮与17-OHP的相关性及以孕酮作为21-OHD的诊断指标时的ROC曲线下面积

性别/年龄		r值	P值	曲线下面积(95%CI)
女性(岁)
	0～9	0.878	<0.001	0.951(0.894～1.000)
	10～16	0.841	<0.001	0.951(0.889～1.000)
	≥17	0.775	<0.001	0.963(0.930～0.996)
男性(岁)
	0～10	0.850	<0.001	0.930(0.839～1.000)
	11～18	0.802	<0.001	1.000(1.000～1.000)
	≥19	0.786	<0.001	0.986(0.956～1.000)

注：17-OHP：17α-羟孕酮；21-OHD：21-羟化酶缺陷症

3．ROC曲线分析结果：

0～9岁、10～16岁和≥17岁女性及0～10岁、11～18岁和≥19岁男性受试者以孕酮作为诊断指标时曲线下面积分别为0.951、0.951、0.963、0.930、1.000和0.986(均P<0.001，表3)。

讨论

本研究以较大样本量21-OHD和非CAH患者为研究对象，探讨了用孕酮作为诊断21-OHD指标的可能性。

17-OHP水平是诊断21-OHD的重要生化指标^[3]，新生儿21-OHD筛查即检测足跟血的17-OHD水平。放射免疫法测定正常新生儿、儿童和成人的17-OHP水平分别<1 ng/ml(3 nmol/L)，<0.8 ng/ml (2.5 nmol/L)和<2 ng/ml (6.0 nmol/L)^[4]。随机血清17-OHP水平>100 ng/ml (300 nmol/L)诊断为经典型21-OHD，成人血清17-OHP水平介于1～100 ng/ml (30～300 nmol/L)之间时，诊断为非经典型21-OHD^[4]。21-羟化酶在体内同时催化孕酮和17α-羟孕酮分别生成去氧皮质酮和11去氧皮质醇，21-OHD时导致孕酮和17-OHP堆积。本研究表明，21-OHD患者，17-OHP升高的同时，孕酮水平也明显升高，二者存在较好相关性。以孕酮作为生化指标诊断21-OHD的ROC曲线下面积在不同性别和不同年龄组为0.930～1.000，表明孕酮对于不同性别和年龄的患者均有诊断意义。因此，在不能检测17-OHP时，可检测孕酮水平。如果皮质醇水平降低同时伴有雄激素水平升高，又有孕酮水平升高，可诊断21-OHD。

但是孕酮并不是诊断21-OHD的最佳指标。首先21-羟化酶在体内虽然以相同效率催化孕酮和17-OHP分别生成去氧皮质酮和11去氧皮质醇，但由于约有30%的孕酮在16α-羟化酶的作用下生成16α-羟孕酮^[5]，患21-OHD时，孕酮的升高不如17-OHP显著，17-OHP为21-OHD时的主要堆积产物，以孕酮为指标的敏感性较检测17-OHP为差。本研究表明，0～9岁、10～16岁和≥17岁女性21-OHD患者孕酮中位数分别为非CAH患者的21.36，10.33和15.23倍，而17-OHP中位数分别为非CAH患者的155.26，66.53和76.82倍。0～10岁、11～18岁和≥19岁男性21-OHD患者孕酮中位数分别为非CAH患者的17.00，11.54和16.35倍，而17-OHP中位数分别为非CAH组的177.12，99.21和63.77倍。可见，与相应的对照组相比，21-OHD患者的17-OHP升高倍数明显高于孕酮升高的倍数，这一结果与文献报道类似^[6,7]。Travers等^[6]报道21-OHD患者的17-OHP水平约为正常对照组的100倍，而孕酮水平约为30倍(P<0.001)。Turcu等^[7]报道21-OHD患者的17-OHP水平是正常对照组的67倍，而孕酮仅为正常对照组的2倍。其次，女性的孕酮水平受到月经周期的影响，黄体期孕酮水平明显高于非黄体期水平，因此对于月经周期正常的21-OHD患者，应检测卵泡期的孕酮水平。第三，检测17-OHP水平有助于鉴别不同类型的CAH，如17α-羟化酶缺陷，17-OHP水平降低，而21-OHD、11β-羟化酶缺陷和3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症，17-OHP水平升高。仅检测孕酮水平无法区分不同类型的CAH。

另外，本研究存在局限性，有待进一步研究改进。21-OHD虽是最常见的遗传性内分泌代谢性疾病，但其发病率低，患者数量有限，本研究纳入了相当大比例的服药随诊21-OHD患者，虽然这些患者的17-OHP水平在服用糖皮质激素的情况下仍高于9 nmol/L，满足21-OHD的诊断标准^[3]，但服药可能会影响孕酮用以诊断21-OHD的切点值的确定，因此本研究仅计算了孕酮用来诊断21-OHD时的ROC曲线下面积，探讨其用作诊断指标的可能性，而未计算孕酮诊断的切点值。另外，本研究未区分经典型与非经典型21-OHD患者，对照组为非21-OHD的其他疾病患者，故也不适宜确定孕酮的切点值。

综上所述，21-OHD患者的孕酮水平与17-OHP水平明显正相关，对于无法检测17-OHP水平的医院，可以检测患者的孕酮水平作为诊断21-OHD的辅助手段，但孕酮诊断指标切点值的确定，尚需进一步研究探讨。

参考文献

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TraversS, MartinerieL, BouvattierC, et al. Multiplexed steroid profiling of gluco- and mineralocorticoids pathways using a liquid chromatography tandem mass spectrometry method[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2016, In press. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.06.005.

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TurcuAF, RegeJ, ChomicR, et al. Profiles of 21-carbon steroids in 21-hydroxylase deficiency[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015，100(6): 2283–2290. DOI: 10.1210/jc.2015–1023.

贡献者信息

聂敏

100730　北京，国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室

崔铭萱

100730　北京，国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室

茅江峰

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院内分泌科

童安莉

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院内分泌科

陈适

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院内分泌科

王曦

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院内分泌科

卢琳

100730　北京，国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室

伍学焱

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院内分泌科

通信作者

卢琳

100730　北京，国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室

Email：lulin88@sina.com

伍学焱

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院内分泌科

Email：wsheyan@vip.sina.com

关键词

类固醇21-羟化酶; 17-α-羟孕酮; 孕酮; 21-羟化酶缺陷症; 诊断;

基金项目

国家自然科学基金（81270879）

国家临床重点专科建设项目（WBYZ 2011-873）

历史

出版日期：2016-12-27

收稿日期：2016-08-08

本文编辑

郭瑞

Clinical Research Article

Possibility of progesterone as the diagnostic biomarker of 21-hydroxylase deficiency

Nie Min, Cui Mingxuan, Mao Jiangfeng, Tong Anli, Chen Shi, Wang Xi, Lu Lin, Wu Xueyan

Published 2016-12-27

Cite as Natl Med J China, 2016, 96(48): 3866-3869. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.48.003

Abstract

Objective

To explore the diagnostic value of progesterone in 21-hydroxylase deficiency (21-OHD).

Methods

One hundred and ninety-three patients (female: 127, male: 66) with 21-OHD were recruited at Peking Union Medical College Hospital between January and December 2015. At the same time, 253 patients (female: 162, male: 91) with other disease were included as control, and their sex hormone and 17-OHP were measured simultaneously. The correlation between 17-alpha-hydroxyprogesterone (17-OHP) and progesterone was analyzed and the probability of progesterone as the diagnostic biomarker of 21-OHD was determined.

Results

There was obvious positive correlation between progesterone and 17-OHP levels in subjects with different age and gender, and the correlation coefficient was from 0.775 to 0.878 (all P<0.001). Receiver operating characteristic curve (ROC) analysis showed that the area under curve was from 0.930 to 1.000 (allP<0.001) when using progesterone as the diagnostic biomarker.

Conclusions

Obvious positive correlation exists between progesterone and 17-OHP in patients with 21-OHD. The measurement of progesterone can be an assistant method for the diagnosis of 21-OHD.

Key words:

Steroid 21-hydroxylase; 17-alpha-hydroxyprogesterone; Progesterone; 21-hydroxylase deficiency; Diagnosis

Contributor Information

Nie Min

Key Laboratory of Endocrinology of National Health and Family Planning Commission, Beijing 100730, China

Cui Mingxuan

Mao Jiangfeng

Tong Anli

Chen Shi

Wang Xi

Lu Lin

Wu Xueyan

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