肾移植是最成功的一种主要器官移植方式，目前广泛存在于临床实践中^[1]，但是移植器官的短缺仍然是一个严峻的挑战。活体肾移植供体是解决这一问题的重要途径之一。相对于接受透析或接受死亡供体肾移植患者，接受活体肾移植的患者会有更好的生存率和临床预后^[2]。急性排斥反应(acute rejection, AR)是肾移植失败的风险之一^[3]，也是影响移植物长期存活的最主要障碍^[4]。AR也是移植肾功能下降的风险因素，这是由于在AR治疗后基线肾功能不能完全恢复而亚临床细胞损伤可能继续发生。此外，AR是移植患者心血管和总体死亡率的一个风险因素。虽然免疫抑制剂，包括钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors，CNI)(如环孢素A和他克莫司)、雷帕霉素靶蛋白抑制剂、霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)和霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)以及生物免疫抑制剂(如多克隆和单克隆抗体)，已经被应用于预防AR，但其发生率下降并不理想^[5]。因此，减少AR的风险因素对提高肾移植术后的长期存活是非常重要的。

目前认为受者年龄、输注红细胞(red blood cells transfusion，RBCT)导致的人类白细胞抗原(HLA)致敏、冷缺血时间(cold ischemia time，CIT)和白细胞介素(interleukin，IL)-17F的单核酸多态性可能是AR的风险因素。缩短CIT有助于降低AR和移植失败的发生。关于RBCT的研究，已经报道其可以诱导供体特异性抗HLA抗体和HLA Ⅰ/Ⅱ类群体反应性抗体(panel reactive antibody，PRA)，两者都与增加抗体介导排斥反应相关^[6]，尽管这一观察还具有争议性^[7,8]。

本亚组分析基于一个多中心的注册研究，该研究目的为评估和分析中国接受亲属活体肾移植受者的长期存活率和相关的风险因素，而本研究中针对活体肾移植后患者是否发生AR而进行了亚组分析，观察和分析患者AR发生情况及相关风险因素。

本研究结果显示，受者年龄、CIT是AR发生的风险因素，而受者年龄、使用不同种类的CNI和使用mTOR抑制剂是BPAR发生的风险因素。而AR组接受不同种类的CNI患者中，他克莫司比例高于环孢素。

CIT在肾移植中起着关键性作用。CIT延长是肾功能受损相关的一个早期风险因素。然而，关于CIT对于肾移植长期预后影响的报道存在不同说法。有结果表明CIT延长是肾移植后DGF的一个风险因素，但对移植物存活并没有影响^[10]。但是Bahde等^[11]报道，CIT延长不仅是DGF的风险因素，同时可能也会降低移植物存活率风险因素。AR是影响移植肾功能和长期存活的一个早期影响因素。Sert等^[7]对死者供体肾移植受者CIT与AR和DGF的相关性进行了研究，发现受者CIT与AR并没有明显的相关性，然而本研究结果显示，AR发生的受者CIT不仅明显高于未发生AR的受者，同时多因素分析结果还表明CIT是AR的一个风险因素，这一情况可能与移植物供体的差异有关。此外，受者性别、体质量指数、既往移植史、伴随感染或疾病等都不影响AR发生^[12]。我们的数据显示受者性别、血型、HLA不匹配、PRA、RBCT病史和移植前透析时间对肾移植AR的发生没有影响，与既往结果^[12]一致。我们的数据支持van der Vliet等^[13]在肾移植中应该尽量减小CIT的建议。

本研究的结果表明，受者年龄是AR的一个重要风险因素，年轻患者中具有更高AR风险。王振等^[14]的研究结果也显示，中国人群中老年供者年轻受者是AR的独立危险因素。印度肾移植人群的研究结果也显示了类似的结果，他们发现AR的发生率似乎在年老供者组要低于年轻供者组^[15]。同样，Dempster等^[16]提供的证据表明，65岁以上老年患者在肾移植后同样也能获得较好的临床结局。对于移植物的存活情况，虽然印度人群的研究结果指出老年受者以及接受来自60岁或以上供者的患者移植物存活率最低^[15]，但Kwon等^[17]的研究结果显示年龄并不是肾移植后移植物长期存活的一个独立风险因素。

基于巴利昔单抗、兔抗胸腺细胞球蛋白和IL-2受体拮抗剂是肾移植中预防AR的主要诱导治疗方案。一项随机试验证明诱导治疗可以降低AR和BPAR的发生率^[18]，而改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)临床实践指南建议诱导治疗作为肾移植患者起始免疫抑制治疗方案^[19]。但是，本研究表明，与非AR组相比，AR组中更高比例患者接受了诱导治疗，这可能是由于诱导治疗大量数据缺失，不能准确地分析诱导治疗的影响。

关于他克莫司与环孢素A对于肾移植AR的影响，既往研究显示，与环孢素A相比，他克莫司对于肾移植后AR的预防作用以及远期临床结局效果更优^[20,21]。叶琴等^[22]通过对31篇随机对照试验进行了荟萃分析，同样发现他克莫司抑制肾移植后AR优于环孢素A的效果。本研究中，未发现CNI类抗排斥药物与BPAR发生的相关性，这可能是因为BPAR患者的样本量太少以及包含了其他的混杂因素。另外以上研究并非针对活体肾移植患者，因此在活体肾移植人群当中他克莫司、环孢素A和AR之间的关系还需要进一步的研究。

本研究发现，血型、移植前透析时间和RBCT史对AR的发生没有影响。既往研究中，Chung等^[23]报道移植前较长时间的透析与系统性红斑狼疮患者肾移植术后较高的AR发生率相关。移植前输血被认为是抗体介导的排斥反应和移植失败的一个风险因素^[6,24]。本研究结果显示，只有3.3%患者接受移植前输血，因此推测，没有这一因素的影响可能是由于样本量太小。NODM、严重感染和肿瘤是肾移植术后的重要不良事件。诱导治疗会增加感染和肿瘤发展的可能性。本研究中，13.1%的受者发生严重感染，AR组中的发生率要高于非AR组(38.7%比10.8%)；总体上，0.8%的受者进展为癌症而1.3%的患者进展为NODM。此研究中恶性肿瘤的发生率要比Lim等^[25]报道的6.5%的受者进展为肿瘤的发生率要低。这一情况可能由于本研究中长期随访的人数较少，同时患者对移植后肿瘤发生的认识还不够，可能会影响肿瘤的检出率。患有AR的受者以及接受T细胞清除抗体治疗的受者比没患有AR的患者具有更高的患癌症的风险^[25]。Schweer等^[26]的研究中，16.7%的患有移植后糖尿病的患者曾接受抗排斥激素冲击治疗，并转换为他克莫司治疗。然而，本研究未观察到用药与NODM明显的相关性，可能也与对NODM的重视度低和检出率低有关。

本研究有几个局限性：首先，本研究是一个亚组分析而不是一个随机对照试验，因此，患者选择偏倚和不可测量的干扰因素可能会影响结果。其次，我们的研究结果是否适合其他中心，也是未知的。最后，患者群体，特别是接受诱导治疗的患者的样本量比较小，其可能影响结果的准确性。这些问题都需要在未来的研究中加以解决。

总之，年轻受者和CIT延长是活体肾移植后发生AR的风险因素，医治年轻患者的医师能意识到这一点是非常重要的。减少CIT有益于改善肾移植患者的AR的发生。