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神经内分泌肿瘤起源于胚胎的神经内分泌细胞，可发生于全身许多器官和组织，2010年世界卫生组织(WHO)胃肠胰神经内分泌肿瘤分类将这一临床表现具有高度异质性的肿瘤分为分化良好的神经内分泌瘤(NET )和分化差的神经内分泌癌(NEC)[1]。局限期神经内分泌肿瘤可以手术切除，但是，约半数神经内分泌肿瘤诊断时已为局部晚期或出现远处转移，根治性手术切除困难，需要药物治疗以延缓肿瘤进展，延长患者的生存期。目前，晚期NEC的药物治疗仍为以铂类为基础的化疗，近年来在药物治疗领域的进展主要集中于晚期NET。Ⅲ期临床研究结果显示生长抑素类似物(SSA)、分子靶向药物(包括依维莫司、舒尼替尼)均可延缓晚期NET患者的病情进展。
mTOR是存在于细胞内的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)/mTOR信号传导通路中的主要蛋白激酶，受生长因子[如胰岛素样生长因子1(IGF-1)]、营养物质、能量等多种因素的影响，通过磷酸化其下游的靶蛋白，参与基因的转录和蛋白的表达，调节包括细胞增殖、分化、凋亡及血管形成等许多细胞功能。一些与NET有关的遗传性肿瘤综合征(如结节性硬化，神经纤维瘤病，von Hippel-Lindau综合征和多发性内分泌腺瘤病1型)发生与mTOR上游基因突变有关[2]。对散发无功能胰腺神经内分泌瘤患者进行的全外显子组测序分析也发现14%的患者存在mTOR通路的基因突变，其中包括人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)，结节性硬化复合物蛋白2(TSC2)和PI3K催化亚单位α(PI3KCA)[3]。另一项纳入72例胰腺NET的研究发现85%的肿瘤中存在mTOR通路中的TSC2和PTEN的表达水平异常，而低水平的TSC2和PTEN表达与患者的无病生存期和总生存期的缩短相关[4]。
国际多中心Ⅲ期随机对照临床研究RADIANT-3[5,6]与RADIANT-4[7]分别将mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)用于晚期胰腺NET及晚期无功能非胰腺NET，研究结果显示了依维莫司对于晚期NET的抗肿瘤增殖作用，为神经内分泌肿瘤的治疗提供了循证医学证据。
安慰剂对照的Ⅲ期临床研究RADIANT-3纳入410例晚期胰腺NET患者，1∶1随机接受依维莫司10 mg/d或安慰剂治疗，允许合并使用包括生长抑素类似物在内的最佳支持治疗[5]。结果显示依维莫司组的无进展生存期(PFS)显著优于安慰剂组(11.0个月比4.6个月，HR＝0.35，95% CI：0.27～0.45，P<0.001)[5]。依维莫司组的客观有效率(ORR)仅为5%(安慰剂组为2%)，大多数患者获得的最佳疗效为疾病稳定(依维莫司组73%，安慰剂组51%)。此后公布的总生存期结果显示，依维莫司组总生存期44.0个月，安慰剂组为37.7个月，两组总生存期相差6.3个月，与两组PFS差异相似，但差异无统计学意义(HR＝0.94，95% CI：0.73～1.20，P＝0.30)，这一结果可能与安慰剂组的大部分患者(85%)在研究揭盲后接受依维莫司的治疗有关[6]。
RADIANT-4进一步研究了依维莫司对于非胰腺来源无功能NET的抗肿瘤增殖作用[7]。该项研究共入组302例患者，包括了来源于肺和胃肠道(肺NET 90例，胸腺NET 1例，胃肠NET 175例，来源不明NET 36例)的6个月内病情进展的无功能NET，2∶1随机接受依维莫司或安慰剂治疗，主要研究终点为PFS。中心评估结果显示依维莫司较安慰剂显著延长患者PFS (11.0个月比3.9个月，HR＝0.48，95% CI：0.35～0.67，P<0.000 01)，PFS改善在大多数预定义亚组中一致。总生存期分析结果虽然尚未得到，但首次中期分析结果显示依维莫司组优于安慰剂组(HR＝0.64，P＝0.037)。尽管延缓疾病进展作用显著，与RADIANT-3研究结果类似，依维莫司治疗无功能非胰腺NET的ORR仅为2%，疾病控制率(DCR)达82.4%。RADIANT-4研究表明依维莫司对于晚期非胰腺无功能NET亦有抗肿瘤增殖作用。
由前文可以看出，依维莫司对不同部位来源的晚期NET均有抗肿瘤增殖作用。但是依维莫司单药治疗NET的客观缓解率低，迄今尚未发现可以预测疗效的生物标志物。
Yao等[8]用二代测序的方法检测了RADIANT-3研究中65例晚期胰腺NET患者的肿瘤标本(占总体人群15%)，根据染色体不稳定性(chromosomal instability, CIN)可将患者划分为3组，3组患者接受依维莫司治疗的生存获益相似。
依维莫司主要作用于mTOR通路中的mTOR复合物1(mTORC1)，尽管导致依维莫司原发或继发耐药的机制尚未完全阐明，但目前认为可能与核糖体蛋白S6蛋白激酶(S6K1)抑制后负反馈激活的mTORC2以及IGF-1与IGF-1受体(IGF-1R)通路导致的PI3K和Akt激活有关。BEZ235是mTORC1、mTORC2、PI3K的多靶点抑制剂，理论上可阻断上述耐药机制相关的所有通路，但BEZ235治疗晚期胰腺NET的两项Ⅱ期临床研究均因未达到研究终点而提前终止[9]。
此外，还有临床研究将生长抑素类似物、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂与依维莫司联合用于晚期NET的治疗，以进一步提高其疗效。令人遗憾的是，尽管研究结果显示联合用药可以提高有效率，但未能延长患者的PFS。
神经内分泌瘤细胞可以同时表达IGF-1和IGF-1R，IGF-1可以激活mTOR从而促进细胞增殖[10]，IGF通路上游的上调可能与依维莫司耐药有关，而奥曲肽可以降低实体瘤患者血清IGF-1水平，因此将生长抑素类似物与依维莫司联合可能增强依维莫司的抗肿瘤作用。
在Ⅱ期临床研究RADIANT-1中[11]，化疗中或化疗后病情进展的晚期胰腺NET患者分别接受依维莫司单药(115例)或依维莫司联合长效奥曲肽治疗(45例)，依维莫司联合长效奥曲肽治疗的胰腺NET患者PFS较单药组患者长(16.7个月比9.7个月)，但是该项研究并非随机对照临床研究，研究目的也不包括两组疗效的对比。RADIANT-3研究中有40%患者接受生长抑素类似物治疗，但未根据治疗情况进行分组，研究结果分析中也未对合并使用、既往使用及从未接受生长抑素类似物治疗患者在依维莫司治疗后的生存获益是否存在差异进行分析。
帕瑞肽(pasireotide)是一种新型生长抑素类似物，与奥曲肽相比，它与生长抑素受体(SSTR)1，3，5结合力更强而与SSTR2结合力相似，与受体结合力增强可能导致对NET的抗肿瘤增殖作用增强。COOPERATE-2研究是一项多中心随机对照Ⅱ期临床研究，入组160例12个月内病情进展的晚期胰腺NET患者，分别接受依维莫司10 mg/d或依维莫司10 mg/d联合帕瑞肽60 mg每28天肌注1次的治疗，两组的有效率(PR)分别为6.2%和20.3%，疾病稳定率(SD)分别为76.5%和57.0%。联合治疗组与单药治疗组PFS无显著差异(16.59个月比16.82个月，HR＝0.991，P＝0.488)[12]。
随机对照Ⅲ期临床研究RADIANT-2入组了429例12个月内有病情进展的伴类癌综合征晚期NET患者(51%为中肠NET，肺NET占15%)[13]，分别接受依维莫司10 mg/d或安慰剂联合长效奥曲肽30 mg/月治疗。与安慰剂联合长效奥曲肽相比，依维莫司联合长效奥曲肽治疗使患者PFS延长了5.1个月(独立评估委员会评估：16.4个月比11.3个月，HR＝0.77；研究者评估：12个月比8.6个月，HR＝0.78)，P＝0.026，未达到预设P值0.024 6。可能原因包括独立评估委员会和研究者对疗效评估的差异导致数据删失，影响统计功效；两组患者之间体力状态评分、肺NET患者比例及既往接受化疗患者的比例不匹配，且均有利于安慰剂组；研究中疗效评估使用实体瘤的疗效评价标准(RECIST)，而患者入组前确定疾病进展未要求使用RECIST标准[13]。不过，RADIANT-2研究未能回答依维莫司单药疗效与依维莫司联合长效奥曲肽疗效是否相当的问题。
胃肠NET中存在VEGF受体2(VEGFR-2)表达增加，胰腺NET也广泛表达VEGFR-2，3。作用靶点包括VEGFR-1，2，3的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)舒尼替尼在Ⅲ期临床研究中显示出对于胰腺NET的抗肿瘤作用[14]。
Ⅱ期随机对照临床研究CALGB80701将依维莫司与贝伐珠单抗联合对比依维莫司单药治疗晚期胰腺NET的疗效[15]，共纳入150例患者，联合治疗组有效率显著优于依维莫司单药组(31%比12%，P＝0.005)，PFS分别为16.7个月与14.0个月，HR＝0.80，P＝0.12，差异无统计学意义。但联合治疗组3～4度不良反应发生率较单药治疗组高。
基于随机对照临床研究结果而获批用于晚期胰腺NET治疗的药物包括分子靶向药物依维莫司与舒尼替尼，生长抑素类似物以及化疗药物(链脲霉素)，但最佳的药物治疗顺序以及依维莫司何时使用可达最佳疗效尚无答案。
RADIANT-3研究中，有204例(50%)患者既往未接受过化疗，与未接受过化疗的患者基线特征相似，亚组分析结果显示，既往化疗状况不影响依维莫司的疗效，既往化疗患者PFS为11.0个月比3.2个月(HR＝0.34，P<0.000 1)，未接受化疗患者PFS结果为11.4个月比5.4个月(HR＝0.42，P<0.000 1)。目前正在进行的随机对照Ⅱ期临床研究(SEQTOR)对比了在晚期胰腺NET中依维莫司治疗病情进展后使用链脲霉素联合5-氟尿嘧啶化疗以及链脲霉素联合5-氟尿嘧啶化疗病情进展后再使用依维莫司这两种不同用药方案的疗效(NCT02246127, www.clinicaltrials.gov)，研究结果可为化疗与依维莫司的使用顺序提供依据。
临床前研究结果显示作用于VEGFR的分子靶向药物的耐药机制可能是治疗后肿瘤本身和环境改变，肿瘤生长对VEGFR依赖减少，而改为依赖其他生长因子信号通路如成纤维细胞生长因子及其受体，肝细胞生长因子及其受体，G蛋白偶联受体和转化生长因子-β受体[16]。这些通路的下游均有mTOR参与，因此对舒尼替尼耐药的胰腺NET患者使用依维莫司治疗可能有效，但是这两种分子靶向药物的最佳使用顺序仍无定论。
依维莫司最常见不良反应为口腔炎，其他不良反应包括皮疹、腹泻、乏力及非感染性肺炎。非感染性肺炎在Ⅲ期临床研究中发生率为12%～17%，其中3～4级占3%，经过减量或停药及糖皮质激素治疗后60%的2～3级非感染性肺炎患者可以恢复，早期诊断和正确处理至关重要[17]。
对RADIANT-3及RADIANT-4两项研究中东亚人群的疗效和不良反应分析结果显示，东亚人群中晚期NET患者的口腔炎发生率略高，但生存获益与总体人群相似。一项纳入了7项依维莫司治疗实体瘤(5项：RADIANT-2，RADIANT3，BOLERO-2，BOLERO-3，RECORD-1)或结节性硬化症(2项)的Ⅲ期随机对照临床研究的荟萃分析[18]，研究了口腔炎的发生及其对依维莫司治疗疗效的影响。结果显示依维莫司治疗实体瘤口腔炎发生率为67%，其中3/4度口腔炎占9%，89%的患者在治疗开始8周内出现口腔炎，但因口腔炎的发生而停药的患者仅占2%。4项研究中(除BOLERO-3外)均发现8周内出现口腔炎患者的PFS较未出现者延长。Ⅱ期临床研究结果显示预防性使用5 ml地塞米松漱口液(0.1 mg/ml)可以显著降低使用依维莫司联合依西美坦的乳腺癌患者口腔炎的发生率(所有级别口腔炎发生率19.8%，无3/4级口腔炎发生)[19]。RADIANT-4研究中服用依维莫司组患者的生活质量与安慰剂组相比差异无统计学意义，也说明依维莫司的治疗在延缓NET患者疾病进展的同时，并未明显影响患者的生活质量[20]。
近年来基础研究的进展使我们对神经内分泌肿瘤的了解更加深入，多项Ⅲ期随机对照临床研究的结果也为晚期神经内分泌肿瘤患者提供了更多治疗选择。mTOR抑制剂依维莫司对不同原发部位(肺，胃肠，胰腺)的晚期NET均显示出延缓病情进展、改善患者预后的作用。改善依维莫司疗效方面还需进一步探索，包括寻找疗效预测因子，优化药物使用顺序，研究耐药机制。临床实践中使用依维莫司应重视药物的不良反应，预防并早期发现，正确处理，以确保药物的疗效并提高患者的生活质量。
