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双膦酸盐目前已成为临床治疗骨质疏松症最常用的一线药物，可以显著降低骨质疏松性骨折的发生风险，脊柱骨折发生率降低了40%~70%，髋部骨折发生率降低了40%~50%。临床常用的双膦酸盐药物有阿伦磷酸钠、利塞膦酸钠、伊班磷酸钠和唑来膦酸注射液。使用双膦酸盐后可能出现一些不良反应，包括胃肠道不耐受(恶心、呕吐等)、食管炎、食管癌、食管狭窄、颚骨骨坏死、心律失常、房颤、非典型骨折等[1]。其中非典型骨折的发生近几年来引起大家的关注，也是最饱受争议的并发症，定义为发生于股骨转子下区域或者股骨干的非创伤性或低创伤性骨折[2]。
非典型骨折与长期使用双膦酸盐的关系尚无定论。散发的双膦酸盐相关性非典型骨折病例陆续有所报道[3]。Thompson等[4]的回顾性研究纳入2年内住院的3 766例股骨骨折患者，其中27例患者确诊为非典型骨折，22例在骨折的时候使用双膦酸盐(不同患者使用的类型、使用时间均有记录)治疗骨质疏松，结论认为非典型骨折的发生中长期使用双膦酸盐的因素不可忽略。陆永江等[5]检索相关中英文数据库，探讨长期使用双膦酸盐是否会增加非典型股骨骨折的发生风险；结果共纳入6篇英文文献，共686 929例患者；结果显示，应用双膦酸盐类药物明显增加患者非典型股骨骨折的发生风险，差异具有统计学意义(RR=1.55，95% CI 0.94~2.16，P<0.05)，应用双膦酸盐类药物5年及以上明显增加患者非典型股骨骨折的发生风险，差异具有统计学意义(RR=1.54，95% CI 1.16~1.95，P<0.05)。但其他研究中存在一些不同的结论，对照试验中和安慰剂组相比较，长期使用唑来膦酸并没有增加各种类型骨折(包括非典型骨折)的发生风险[6]。研究结果不统一的原因有诊断标准不统一、低患病率、样本的选择偏倚、人种的差异等。
非典型骨折的发生风险随双膦酸盐使用时间延长而增加，Dell等[7]回顾性研究发现短期(0.1~1.9年)使用双膦酸盐风险为1.78/100 000人/年(95%可信区间0.1~1.9)，长期使用(8~9.9年)风险升至为113.1/100 000人/年(95%可信区间69.3~156.8)。Wang等[8]回顾性研究双膦酸盐相关性性非典型骨折发生与患者的依从性的关系，根据药占比(随访期间处方开出的双膦酸盐能够使用的天数占该患者随访时间的比例，Medical possession rate，MPR：)分为3组(取截点为1/3和2/3，分为低依赖水平、中依赖水平、高依赖水平)进行分析，非典型骨折的发生风险随着MPR水平的升高有显著的增加(P<0.001)。非典型骨折的患者相对较典型骨折患者年轻，Geada等[9]研究2013年葡萄牙Barreiro-Montijo中心医院5.5年(2008年1月至2013年6月)内就诊于该院的骨折患者，对照分析非典型骨折患者和"典型骨折" (不符合ASBMR诊断标准的同一部位骨折)患者，得出非典型骨折患者中位年龄明显较低(72岁比80岁，P<0.01)。
另外，非典型骨折的种族发生率有所差异。Lo等[10]纳入48 390例(65.3%为白种人，17.1%为黄种人)50岁以上中老年女性，她们使用双磷酸盐(主要有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠)的中位时间为7.7年，排除年龄因素的影响后，黄种人女性相对于白种人女性的相对风险为8.5(95% CI：4.9~14.9)。
双膦酸盐相关性非典型骨折的发生机制目前尚未完全清楚，目前的研究集中于临床病理组织结构水平，基础实验和动物实验的研究尚较少。双膦酸盐结合骨组织表面抑制骨吸收的同时导致严重的骨转换抑制，皮质骨骨重建减弱以及骨组织更新减慢，从而引起骨结构发生改变[11]。Tjhia等[12]对照研究不同患者骨组织结构的差异，将12例由长期口服双膦酸盐(具体未说明)的严重骨转换抑制组(severe suppression of bone turnover, SSBT)与正常青年人(young normal，YgN)、正常同龄人(age matched normal, AMN)以及有椎体压缩性骨折的骨质疏松症患者(osteoporotic patients with vertebral fracture, OP)共4组比较其活检的骨组织理化特性，发现各组皮质骨抗塑性形变能力(弹性模量的一个函数，体现材料的宏观强度)有明显差异，其中SSBT组骨组织学抗塑性形变能力明显强于其他组；各组骨松质纳米压痕性能(一种载负和移位均为高分辨率的仪器测量探针尖端进入抛光的样本表面时材料的抵抗能力，体现材料的微观强度)及骨小梁矿质密度有明显差异，其中SSBT组纳米压痕性能明显较强，骨小梁矿质密度明显高于其他组。
Schilcher等[13]研究8例非典型骨折(有长期服用阿仑膦酸钠病史，最年轻的患者同时服用了利塞膦酸钠)的骨组织组织细胞学特点发现该类型骨折断端宽180(150~200)μm的微小缝隙持续存在，其间存在无定形的、非矿化的物质以及骨结构散乱(显示出不同程度的从完整的板状骨到残留矿化组织的变化)的板层骨的碎骨片，缺乏活细胞(炎症细胞也没有进入)；而在典型骨折中解剖学复位良好的骨断端间存在活细胞。
Kang等[14]开展多中心临床研究回顾性分析总结了非典型骨折患者的临床特点，纳入76例患者骨折前使用双膦酸盐(包括口服的阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠以及静脉的帕米膦酸钠、唑来膦酸，有混合使用)的平均时间为36.8个月，使用时间长短差距较大(1~204个月)；平均身高体重指数(BMI)为(23.2±3.0) kg/m2，股骨骨密度为-1.9±1.4；在76例患者中22例患者有前驱症状(包括大腿疼痛)，43例发生骨折延迟愈合(骨折后6个月未完全愈合)，23例发生对侧股骨骨折。
2009年美国骨与矿物质研究协会(ASBMR)统一了非典型骨折的诊断标准，Shane等[2]将其总结为主要特征和次要特征(需要特地排除的是股骨颈骨折，具有螺旋转子下延伸骨折线的转子间骨折，与原发性或转移性骨肿瘤相关的病理性骨折，以及假体周围骨折)，主要特征有：(1)骨折位置为股骨转子下和股骨干；(2)仅有轻微创伤或者无创伤；(3)骨折线方向为横行或者骨皮质部可有短的斜行；(4)非粉碎性。次要特征包括：(1)局部的骨膜反应或者外侧皮质鸟嘴样改变；(2)股骨干骨皮质普遍增厚；(3)前驱局部疼痛病史；(4)双侧骨折；(5)骨折延迟愈合；(6)使用某些类型的药物(双膦酸盐、糖皮质激素、质子泵抑制剂PPIs)和一些临床疾病(糖尿病、类风湿性关节炎、维生素D缺乏)。确诊非典型骨折必须具备所有的主要特征，次要特征可有可无。
主要治疗方法包括手术治疗和药物保守治疗。比较两者的治疗效果，Egol等[15]针对43例不完全骨折进行的回顾性研究显示，外科手术治疗的方式缓解症状更加明显并且骨折愈合所需时间更短；然而以短期肌肉骨骼功能评价表的标准功能障碍指数衡量两组患者的治疗效果，手术治疗组指数较低(19.7比25.7，P=0.001 7)。
外科手术方式主要有髓内钉固定术和钢板螺钉固定术，回顾性研究显示，发生非典型骨折的外科手术治疗，纳入15例患者(共17次骨折)进行髓内钉固定后有7例骨折需要重新手术复位[16]。术后的功能锻炼过程大同小异，术后第2天即开始行腓肠肌等长收缩及股四头肌功能锻炼。1周后开始髋、膝关节的主动功能锻炼，逐渐免负重扶拐下地行走。术后6周开始部分负重，根据X线片提示的骨折愈合情况逐渐完全负重。
药物治疗方面，Yang等[17]提出的韩国骨与矿物质研究协会的所有患者确诊后均停止服用双膦酸盐，每日需服用元素钙(量不祥，或许因人而异)以及维生素D(1 000~2 000 IU)，伤肢不能负重，如果在经济承受范围内，予皮下注射人重组甲状旁腺激素(PTH)。张纪存等[18]收集长期应用双膦酸盐且发生非典型性骨折的患者55例，对其进行电话随访发现骨折后继续服用双膦酸盐的患者再次发生非典型性骨折的概率是57%，而服用其他药物治疗骨质疏松的患者再次发生非典型性骨折的概率是25%。
发生骨折后的诊断可以通过局部X线片初步明确，Schilcher等[19]回顾性研究分析骨折之后的断端成角，依据角度频数分布分析，分出一组角度明显不同组(89°±10°)；此组患者使用双膦酸盐的比例更高(42/57比27/213)，并且更高比例地诊断为非典型骨折。在未发生骨折的人群中的筛查则需要依靠一些测量参数的细微差别筛查出高危人群。Morin等[20]回顾性研究非典型骨折患者的骨几何特性，16例高加索妇女与对照组相比，股骨干外侧曲度均值明显更大(-3.2°比-0.8°，P=0.02)，颈干角平均值较小但差异不显著(121.9°比127.6°，P=0.07)。
为了预防非典型骨折的发生，双膦酸盐的药物假期问题提上了日程，针对不同类型的双膦酸盐已经初步的结果。Anagnostis等[21]从目前的文献中得到的证据提出3种类型的药物假期开始的最佳时间为5年(阿伦磷酸钠)、3年(唑来膦酸)、1年(利塞膦酸钠)，但并未得到相关临床研究的支持。实际操作中目前药物假期的选择与否还是依赖于临床医生的判断，根据不同的情况进行个体化治疗。有证据表明高风险患者(骨折史、低T值、继发性骨质疏松、其他恶性疾病状态)至少得坚持10年的双膦酸盐治疗[1]。另外，尚可预防性使用外科髓内钉置入防止骨折的发生，Wang等[22]回顾8例阿伦磷酸钠相关股骨骨折，其中3例骨痛剧烈及骨皮质压力反应明显但未发生骨折的患者采取髓内钉植入之后，影像学上未再显示骨皮质受压改变或者发生骨折的征兆。对于长期使用双膦酸盐的患者应定期复诊并进行影像学筛查，有明显的症状应随时就诊。对于已经发生单侧股骨骨折的患者应同时动态监测对侧股骨的变化[17]。
双膦酸盐相关性股骨非典型骨折是与长期使用双膦酸盐相关的发生在转子下或者股骨干的非创伤性骨折，目前的确切机制仍然未明确。但是，医护人员对长期使用双膦酸盐的患者应该引起足够的重视，尤其是对出现大腿疼痛症状的病人应该密切随诊，生活中加强护理注意防止骨折的发生，预防性采取包括暂时停用双膦酸盐药物在内的一些必要措施。目前治疗方案尚需个体化，针对不同的患者的整体情况采取适当的治疗方案。预防方面，药物假期的临床意义尚需进一步的前瞻性研究加以证实。
