探讨胰岛素治疗方案与1型糖尿病患者血糖控制之间的关系及影响因素。
研究对象来自2011年6月至2014年7月在广东省16个中心开展的广东省1型糖尿病转化医学研究。胰岛素治疗方案分为强化治疗[包括胰岛素泵(R1)、基础胰岛素联合短效或速效胰岛素每日多次治疗(R2)]和非强化治疗(R3)。分析不同治疗方案的比例、糖化血红蛋白水平及达标率，采用logistic回归分析患者选择胰岛素强化治疗的相关因素。
共1 421例1型糖尿病患者纳入分析，患者的中位年龄27.8(19.4，38.3)岁，中位病程为3.3(0.5，7.1)年。R1、R2、R3组分别为175例(12.3%)，504例(35.5%)，742例(52.2%)。R1、R2、R3组糖化血红蛋白分别为8.0(6.8，9.3)%、8.9(7.1，11.8)%、9.2(7.5，11.4)%，糖化血红蛋白水平在不同治疗方案之间差异有统计学意义(P<0.001)。R1、R2、R3组糖化血红蛋白的总体达标率分别为32.3%、21.1%、17.8%(P=0.002)。年龄较大(OR=1.01，95%CI：1.00~1.02，P=0.027)、家庭人均年收入>3万元(OR=1.45，95%CI：1.10~1.91，P=0.009)、自身教育程度较高(大学及以上)(OR=1.56，95%CI：1.16~2.09，P=0.003)是成人患者选择胰岛素强化治疗的相关因素。
广东省1型糖尿病患者的胰岛素治疗方案亟待规范，选择强化治疗的患者糖化血红蛋白达标率高于非强化患者，规范患者治疗方案、加强患者的糖尿病教育可能有助于改善患者的血糖控制。
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胰岛素强化治疗包括每日多次胰岛素皮下注射(multiple daily injections, MDI)和胰岛素泵(continuous subcutaneous insulin infusion, CSII)，是各国指南推荐的1型糖尿病(T1DM)患者的标准治疗方案。胰岛素强化治疗这一名称源于著名的糖尿病控制和并发症临床研究(DCCT)[1]。DCCT后续的糖尿病干预和并发症流行病学研究(EDIC)中，常规治疗组中有超过96%的患者转为胰岛素强化治疗，其糖化血红蛋白(HbA1c)水平与强化组相比无明显差异[2]。既往研究发现胰岛素治疗方案与血糖控制有关，胰岛素强化治疗可以改善T1DM患者的血糖控制情况已被国外多个登记注册研究证实[3,4,5]。广东省1型糖尿病转化医学研究既往的数据显示T1DM患者血糖控制差(平均糖化血红蛋白8.6%)，超过70%的患者血糖不达标[6]。本研究将进一步分析广东省T1DM患者的胰岛素治疗方案及其与血糖控制之间的相关性，并分析患者选择胰岛素强化治疗的因素。
研究对象来自2011年6月至2014年7月在广东省1型糖尿病转化医学研究登记的1型糖尿病患者，广东省1型糖尿病转化医学研究在广东省16家三级医院开展，研究得到了中山大学附属第三医院伦理委员会批准(批件号：中大附三医伦[2014]2-55)，所有参加研究的患者或其监护人均签署知情同意书。纳入标准：(1)1型糖尿病诊断明确，同既往研究标准[6]；(2)自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)2型糖尿病；(2)其他特殊类型糖尿病。
本研究为横断面研究，患者在固定医师和护士指导下完成病历资料采集、体格检查及抽血检查。本研究中分析的数据来自患者首次登记的资料，包括人口学特征(性别、身高、体重、病程、起病年龄、家庭人均年收入、自身及父母教育程度)、胰岛素治疗方案、自我血糖监测(SMBG)频率、HbA1c水平。
HbA1c检测采用亲和色谱法(各研究中心检测，挪威Axis-Shield公司AfinionAS100床旁HbA1c分析仪，总体变异系数<1.5%)。
分为强化治疗和非强化治疗(R3)，强化治疗包括胰岛素泵(R1)、基础胰岛素联合短效或速效胰岛素的每日多次胰岛素治疗(R2)，R3包括每日1~3次预混胰岛素、基础胰岛素联合预混胰岛素，1~3针餐时胰岛素或1~2针基础胰岛素等方案。
为分析不同治疗方案的血糖达标率，根据2014年美国糖尿病学会(ADA)和2013年中华医学会糖尿病学分会的标准，糖化血红蛋白控制目标为<7.5%(年龄<18岁)或<7.0%(18岁以上成人)。
采用SPSS 22.0统计软件进行数据统计分析，经过Kolmogorov-Smirnov检验后连续性资料均为非正态分布，以中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]表示，定性资料以例数和百分比表示。非正态分布的连续性变量组间比较采用秩和检验，分类变量采用χ2检验，组间两两比较采用Bonferroni法调整检验水准，α'=0.017。采用多因素logistic回归模型分别分析成人和未成年患者胰岛素强化治疗的相关因素，变量赋值如下：胰岛素治疗分组(0=采用R1+R2治疗，1=采用R3治疗)，性别(1=男，2=女)，年龄为连续型变量，患者教育程度(0=中小学，1=大学及以上)，父母的教育程度(0=中小学，1=大学及以上)，家庭人均年收入(0=3万元及以下，1=3万元以上)。均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入2011年6月至2014年7月期间登记的1 421例有完整胰岛素治疗方案记录的1型糖尿病患者，男675例，女746例，年龄27.8(19.4，38.3)岁，病程3.3(0.5，7.1)年，HbA1c水平8.9 (7.3，11.3)%。各方案组患者临床特征见表1。
不同胰岛素治疗方案患者的临床特征
不同胰岛素治疗方案患者的临床特征
| 项目 | 总体(n=1 421) | R1(n=175) | R2(n=504) | R3(n=742) | 统计量 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别[男/女，例] | 675/746 | 67/108 | 239/265 | 369/373 | 7.440 | 0.024 | |
| 年龄[岁，M(Q1，Q3)] | 27.8(19.4，38.3) | 24.6(14.8，35.5) | 29.3(21.1，40.2) | 27.7(19.6，37.4) | 16.798 | <0.001 | |
| <18岁[例(%)] | 303(21.3) | 61(20.2) | 94(31.0) | 148(48.8) | |||
| ≥18岁[例(%)] | 1 118(78.7) | 114(10.2) | 410(36.7) | 594(53.1) | |||
| 病程[年，M(Q1，Q3)] | 3.3(0.5，7.1) | 3.7(0.8，8.3) | 3.1(0.1，7.6) | 3.3(0.7，6.7) | 1.555a | 0.460 | |
| BMI[kg/m2,M(Q1，Q3)] | |||||||
| <18岁 | 15.8(13.8，18.5) | 16.6(15.6，19.0) | 15.4(13.8，17.9) | 15.8(13.8，18.4) | 2.991a | 0.224 | |
| ≥18岁 | 18.9(17.1，21.2) | 18.4(17.0，21.5) | 18.8(17.3，21.4) | 19.1(17.1，21.1) | 0.978a | 0.551 | |
| 起病年龄[岁，M(Q1，Q3)] | 23.6(14.4，32.5) | 18.4(11.2，28.5) | 24.7(15.3，34.1) | 23.5(15.7，32.0) | 16.887a | <0.001 | |
| HbA1c[%，M(Q1，Q3)] | 8.9(7.3，11.3) | 8.0(6.8，9.3) | 8.9(7.1，11.8) | 9.2(7.5，11.4) | 23.334 | <0.001 | |
| SMBG频率[次/d, M(Q1，Q3)] | 0.4(0.1，2.0) | 2.0(0.4，3.0) | 0.6(0.1，2.0) | 0.1(0.0，0.6) | 205.052a | <0.001 | |
| 家庭人均年收入[例(%)] | 32.497 | <0.001 | |||||
| <3万元 | 854(60.1) | 78(9.1) | 295(35.6) | 481(52.2) | |||
| 3~10万元 | 386(27.2) | 57(14.8) | 144(37.3) | 185(47.9) | |||
| >10万元 | 54(3.8) | 16(29.6) | 23(42.6) | 15(27.8) | |||
| 患者教育程度[例(%)] | 24.435 | <0.001 | |||||
| 中小学 | 1 058(74.5) | 108(10.2) | 371(35.1) | 579(54.7) | |||
| 大学及以上 | 333(23.4) | 64(19.2) | 127(38.2) | 142(42.6) | |||
| 父亲教育程度[例(%)] | 52.279 | <0.001 | |||||
| 中小学 | 1 180(83.0) | 122(10.3) | 432(36.6) | 626(53.1) | |||
| 大学及以上 | 121(8.5) | 40(33.1) | 36(29.8) | 45(37.1) | |||
| 母亲教育程度[例(%)] | 48.097 | <0.001 | |||||
| 中小学 | 1 223(86.1) | 134(11.0) | 447(36.5) | 642(52.5) | |||
| 大学及以上 | 80(5.6) | 30(37.5) | 21(26.2) | 29(36.3) | |||
注：R1：胰岛素泵；R2：基础胰岛素联合短效或速效胰岛素的每日多次胰岛素治疗；R3非强化治疗；HbA1c：糖化血红蛋白；SMBG：自我血糖监测；a采用非参数检验；数据缺失例数：家庭人均年收入127例、患者教育程度30例、父亲教育程度120例、母亲教育程度118例、HbA1c 493例
R1、R2、R3组分别为175例(12.3%)、504例(35.5%)、742例(52.2%)。
R1、R2、R3组HbA1c分别为8.0(6.8，9.3)%、8.9(7.1，11.8)%、9.2(7.5，11.4)%，不同治疗方案之间的HbA1c水平差异有统计学意义(H=23.334，P<0.001)(表1)。其中R1组糖化血红蛋白水平显著小于R2组(Z=3.991，P<0.001)和R3组(Z=4.876，P<0.001)，而R2组和R3组间差异无统计学意义(Z=0.567，P=0.570)。
不同治疗方案之间的HbA1c达标率差异有统计学意义(χ2=12.812，P=0.002)，其中R1组(32.3%)达标率高于R2组(21.1%)(χ2=6.001，P=0.014)和R3组(17.8%)(χ2=12.852，P<0.001)，而R2组和R3组之间差异无统计学意义(χ2=1.382，P=0.240)。进一步分为未成年患者(<18岁)和成人患者(≥18岁)进行分析发现，未成年患者的达标率在不同治疗方案之间差异无统计学意义，而成人患者中胰岛素泵治疗组的达标率高于其他两组(均P<0.001)(表2)。
不同治疗方案及不同年龄段患者的HbA1c达标率情况[%(达标数/总数)]
不同治疗方案及不同年龄段患者的HbA1c达标率情况[%(达标数/总数)]
| 治疗方案 | 总体(n=928) | 未成年(n=176) | 成人(n=176) |
|---|---|---|---|
| R1 | 32.3(41/127) | 17.8(8/45) | 40.2(33/82) |
| R2 | 21.2(65/307) | 17.1(7/41) | 21.8(58/266) |
| R3 | 17.8(88/494) | 15.6(14/90) | 18.3(74/404) |
| χ2值 | 12.812 | 0.121 | 19.140 |
| P值 | 0.002 | 0.941 | <0.001 |
注：HbA1c：糖化血红蛋白；R1：胰岛素泵；R2：基础胰岛素联合短效或速效胰岛素的每日多次胰岛素治疗；R3非强化治疗
以患者是否采用胰岛素强化治疗(R1或R2)为因变量，纳入性别、年龄、病程、家庭人均年收入、患者教育程度(成人)、父母的教育程度(未成年)为自变量进行logistic回归分析。未发现与<18岁患者选择胰岛素强化治疗相关的因素。而年龄较大(OR=1.01，P=0.027)、家庭人均年收入>3万元(OR=1.45，P=0.009)、自身教育程度较高(大学及以上)(OR=1.56，P=0.003)是成人患者选择胰岛素强化治疗的相关因素(表3)。
成人患者胰岛素强化治疗的影响因素
成人患者胰岛素强化治疗的影响因素
| 相关因素 | β值 | P值 | OR值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 0.13 | 0.027 | 1.01 | 1.00~1.02 |
| 患者教育程度 | 0.44 | 0.003 | 1.56 | 1.16~2.09 |
| 家庭人均年收入 | 0.37 | 0.009 | 1.45 | 1.10~1.91 |
胰岛素强化治疗是T1DM患者的标准治疗方案。美国全年龄段T1DM大型登记注册研究(T1DM Exchange)结果提示50%的患者使用胰岛素泵治疗[7]，德国/奥地利联合的儿童青少年T1DM队列研究(DPV)2016年的研究结果显示采用胰岛素强化治疗的患者比例为95%以上[8]。而2011年中国3C研究发现，接受调查的764例T1DM患者，仅有34.7%使用4次/d的基础加餐时方案，45%采用2次/d的胰岛素注射方案[9]。2003年北京地区的一项横断面调查发现2次/d胰岛素注射的T1DM患者(年龄<18岁)的比例为92.6 %，2013年下降至43.0%[10]。本研究分析了覆盖广东省12个地市的1 421例T1DM患者的胰岛素治疗方案，发现仅47.8%的患者选择胰岛素强化治疗，而超过50%的患者仍采用每日1~3次的胰岛素注射方案。
本研究发现T1DM患者的HbA1c达标率随着强化治疗程度的提高而提高(P<0.001)，与国外研究的结果一致[5,11,12]。进一步分析发现，成人患者的HbA1c达标率优于未成年患者，且在成人患者中不同胰岛素治疗方式对HbA1c达标率的影响差异有统计学意义(P<0.001)，但未观察到在未成年患者中不同胰岛素治疗方式之间的HbA1c达标率存在明显差异(P=0.94)。本研究中未成年和成人患者选择胰岛素泵治疗的患者比例分别为20.2%、10.2%，但HbA1c的达标率分别为17.8%、40.2%，未成年T1DM患者采用胰岛素泵强化治疗的血糖控制情况差于成年患者。T1DM Exchange研究分析了阻碍患者坚持胰岛素泵治疗的相关因素包括佩戴不舒适、胰岛素泵治疗造成情绪紧张、血糖控制不佳等，青少年患者的脱泵率高于儿童及成人患者[13]。儿童及青少年T1DM较成人患者血糖管理的难度更大，除了正确指导未成年患者采用胰岛素强化治疗之外，需要加强糖尿病自我管理教育等综合管理措施。
为进一步分析T1DM患者选择胰岛素强化治疗的因素，本研究经过复习相关文献后纳入了性别、年龄、病程、家庭人均年收入、患者教育程度(成人患者)、父母的教育程度(未成年患者)等因素进行多因素logisitic回归分析，发现年龄较大、家庭人均年收入较高、自身教育程度较高是影响成人患者选择胰岛素强化治疗的相关因素，但并未得出未成年患者选择胰岛素强化治疗的相关因素。分析可能与以下原因相关：(1)患者既往长期就诊的医院级别及其接诊医师的专业意见可能是潜在的影响因素之一，但由于本研究数据库未纳入这一指标，因此无法进行分析；(2)未成年患者的例数仅303例，样本量较小可能也是无法筛选出相关因素的原因。美国SEARCH研究发现胰岛素治疗方案与社会人口因素(如种族、家庭收入、父母教育水平、医疗保险)、临床和代谢特征相关，非西班裔白人种族、高收入家庭、父母教育水平高和有私人医疗保险者更多使用强化治疗(如胰岛素泵)[11]，本研究中成人患者的部分结果与其类似。
广东省T1DM患者的胰岛素治疗方案亟待规范，选择胰岛素强化治疗的患者HbA1c达标率高于非强化胰岛素治疗。家庭收入高、自身教育程度高、年龄较大的成人患者易于选择胰岛素强化治疗。规范患者治疗方案、加强患者的糖尿病教育等综合管理措施可能有助于改善患者的血糖控制。
