联合国教科文组织将医学科学研究分为基础研究、应用研究和实验发展研究三大类。其中，应用研究是一种将研究成果应用于临床工作的创新性探索。医学研究中的临床观察研究和现场调查研究都属于这种类别，也是临床研究中相对简单、方便和使用较多的一种方法。病例报道是通过观察和研究临床上的特殊病例，阐述少见疾病或者新的诊断或治疗方法。华西医院睡眠医学中心，在进行一些前瞻性及回顾性研究的同时，也注重收集和探索特殊临床病例，在国际学术领域进行了报道^{[1,2,3,4,5,6]}。部分案例发表在有重要学术影响的期刊，如Biol Psychiatry^[6]和Thorax^[2]等。现将这些案例总结和讨论如下。

案例1：长期服用助眠药物的持续性失眠^[1]：1例57岁女性因持续性入睡困难和长期服用助眠药10余年就诊。患者曾多次因失眠就诊于神经内科和精神科，服用过抗抑郁剂(如氟西汀和曲唑酮等)、抗精神病药物(如喹硫平)以及镇静催眠药物(如唑吡坦和阿普唑仑)。患者自觉除阿普唑仑外，其他药物效果均不显著。因此，患者在最近10年，有时需要服用2 mg阿普唑仑才能入睡，但日间疲乏和嗜睡均明显(Epworth嗜睡量表评分为22分；>10分为嗜睡)。同时，诊断高血压和服用降压药物6年。在询问病史中，患者报告了较大的鼾声已导致夫妻分房睡觉10余年。因此，给患者安排了整夜多导睡眠图(PSG)监测。结果显示，在PSG监测到的7.4 h的总睡眠时间中，呼吸暂停低通气总次数为529次，呼吸暂停低通气指数(AHI)为72次/h；睡眠分期中慢波睡眠(深睡眠)完全缺失，以2期睡眠为主。反映日间客观嗜睡的多次睡眠潜伏期测试(MSLT)的平均睡眠潜伏期(MSL)为2.3 min(<5 min为重度嗜睡，是美国相关法律规定的严禁开车标准；5～10 min为嗜睡)。在随后常规的持续气道正压通气(CPAP)压力滴定后，几乎消除了所有呼吸暂停低通气事件，患者总睡眠时间>9 h，慢波睡眠和快眼动(REM)睡眠分别反跳性增加到30%以上，同时MSL延长到近10 min。患者自述，在CPAP治疗后，对夜间睡眠时间和质量及白天功能状态的主观满意程度达到了她10～20年前的水平，并完全摆脱服用助眠药物。在使用CPAP后4个月，血压恢复正常，随即停用降压药。

早在1973年，Guilleminault等^[7]就在Science上报道了2例SDB相关的失眠症，但未引起广泛重视。直到2000年后对SDB症状学的研究注意到，SDB患者中的失眠症状可能高达50%。我们观察到的这一病例，虽然不具有很高的新颖性，但在美国睡眠医学会官方杂志J Clin Sleep Med送审时，同行评议认为，在全世界每天处理大量失眠症的神经精神科医生中，严重的SDB相关的失眠症经常被忽视可能是普遍问题。因此，论文被认为具有很好的教育意义而顺利刊出。随后，我们在以失眠为主诉就诊的患者中进行了专门研究^[8]，发现重度SDB相关的失眠症在中年男性中最高(45～55岁患病率为15%)，老年男性和女性类似(≥55岁患病率为8%)，改变了以往认为的SDB相关的失眠症在老年人中最高的观点。通过连续患者为对象和文献比对，我们进一步发现，同欧洲和美洲人比较，中国人的SDB可能具有起病年龄早和严重程度高的特点^[9]。尤其是考虑到镇静安眠药物会进一步加重SDB，了解和掌握SDB相关失眠症的临床研究成果，具有重要的临床实践意义。基于失眠和SDB都是导致高血压和糖尿病的独立的高风险因素，我们推测失眠和SDB共病可能会进一步增加罹患这些重大疾病的风险。最近，由香港中文大学医学院荣润国教授和四川大学华西医院唐向东教授针对这个问题的研究计划，获得了中国国家自然科学基金委员会海外合作4年期重点项目的资助。

案例2：行为性过度通气相关的重症中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)^[2]：1例36岁男性因入睡的时候出现不规律呼吸并伴有较长的呼吸暂停就诊。患者在出现呼吸暂停时伴有嘴唇发绀等明显缺氧的表现，并在入睡的时候出现腹部饱胀及打嗝症状。为明确呼吸暂停的类型、频率和时间，进行了PSG监测和持续经皮二氧化碳分压检查。结果显示，在清醒期以及清醒向非快眼动(NREM)睡眠转换时，呼吸频率为27～35次/min，呼吸末二氧化碳分压(TcpCO₂)降低到25～27 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，并且同时出现较多的CSA事件，最长的时间长达3 min。在睡眠趋于稳定后，呼吸频率下降到正常水平，TcpCO₂升高，无CSA事件出现。为了消除患者入睡前的过度通气以及入睡后出现的CSA，我们尝试了4种不同的治疗方案：(1)关灯前15 min和入睡后45 min进行死腔治疗；(2)睡前口服唑吡坦10 mg；(3)口服罗拉0.5 mg，3次/d；(4)度洛西汀60 mg口服。过度通气以及入睡前CSA的时间和频率在服用度洛西汀后均明显缓解，但是出现了体位性的阻塞性和低通气事件及鼾声。考虑到出现的阻塞性和低通气事件，我们决定采用度洛西汀联合CPAP的治疗。经过上述治疗后，患者相关症状及睡眠中阻塞性、低通气事件均缓解，达到临床痊愈。

在个体的内环境和生存的外环境发生改变时，人类精确的呼吸调控可以出现快速的适应性变化。该个案中在清醒时以呼吸频率增加为特征的行为性过度通气及入睡后出现的CSA，与长期居住在平原的人抵达高原之后出现的呼吸改变和CSA类似，但是引起该患者行为性过度通气的原因不清楚。既往研究发现，各种上、下气道疾病以及精神状态(如焦虑)与过度通气相关^[10]。但是，该患者的行为性过度通气可能与他有过度敏感的呼吸控制以及鼻塞的感觉有关；行为性过度通气相关的CSA的治疗更不清楚。研究发现，五羟色胺(5－HT)以及去甲肾上腺素(NE)均在呼吸系统的成熟中起作用^[11]。度洛西汀作为是一种典型的5－HT和NE再摄取抑制剂，通过增加突触间隙的5－HT以及去NE抑制中枢呼吸神经元的活动，减少CSA的出现。同时，CPAP的使用可以通过减少对上气道受体的刺激减少CSA的出现。该个案发现清醒期出现的独立于情绪障碍以及气道状态出现的过度通气可能引起入睡后CSA，并且是第1个使用度洛西汀治疗行为性过度通气相关CSA的病例。该疾病可能提示一个全新的疾病谱系。

案例3: 1例罕见的4岁重度呼吸暂停患儿^[3]：该患儿因频繁打鼾和张嘴呼吸就诊。体格检查发现轻度腺样体面容以及扁桃体明显肿大(Friedman分级为Ⅱ级)。PSG监测结果显示AHI高达102.5次/h(AHI<1次/h为正常)，其中阻塞性暂停事件713次(最长53 s)，血氧饱和度最低下降到55%。颅底侧位普通X线片显示鼻咽狭窄并伴有扁桃体和腺样体肥大[腺样体厚度/鼻咽部宽度比值(A/N)：0.92，正常值<0.5～0.6]。因为患者父母不愿意接受手术治疗，我们给患儿服用孟鲁司特5 mg/d。服用孟鲁司特2个月后，患儿打鼾和睡眠中的张口呼吸的症状均减轻；PSG监测显示的AHI下降至2.4次/h，血氧饱和度几乎正常。颅底侧位普通X线片显示A/N值降至0.8。

儿童OSA相对于成人来说患病率较低，在1%～4%，且严重程度较低。我们近年的儿童OSA数据(n＝845)分析显示，AHI>100、30和10次/h的比例分别为0.35%、6.16%和21.89%。儿童OSA主要是由于扁桃体及腺样体肥大引起的，主要的治疗方式是手术治疗(扁桃体及腺样体切除术)，但是考虑到20%的复发率以及手术的风险，对于不愿意手术治疗的儿童OSA患者可尝试使用抗炎药物^[12]。最常用的药物包括经鼻的激素(如布地奈德)以及口服白三烯受体抑制剂(如孟鲁司特)。数篇随机双盲对照试验表明，孟鲁司特对轻中度儿童OSA患者有效，但没有关于治疗重度儿童OSA患者的研究。该报道是首次使用孟鲁司特成功治疗极重度儿童OSA的尝试。结合国外流行病学和华西医院患者数据推测，此类极重度OSA在儿童中可能系几十万分之一的发生率。

PLMS以睡眠期间反复出现的、高度刻板的周期性肢体运动发作为主要特征。PLMS发作最常发生于下肢，可扩展到大趾，常伴有踝关节、膝关节以及髋关节的部分屈曲，有时上肢也可能出现类似的运动。研究发现，PLMS可能会增加出现高血压、糖尿病等慢性疾病的发生风险，同时也是日间过度嗜睡(EDS)常见的原因之一^[13]。我们在OSA患者中进行的PLMS研究发现，24.2%的女性和15.9%的男性OSA患者均合并PLMS，并且年龄<55岁的OSA患者中，女性PLMS的患病率高于男性，但是在年龄≥55岁的OSA患者中，男性和女性之间PLMS的患病率差异无统计学意义^[14]。日本学者关于OSA患者(n＝1 262)使用CPAP治疗后PLMS出现频率改变的研究发现，6.7%OSA合并PLMS的患者在CPAP治疗后仍存在PLMS，8.0%的OSA患者在CPAP治疗后出现PLMS，并且基线AHI较高并且年龄>47岁的OSA患者容易出现CPAP所致的PLMS^[15]。

案例4：CPAP治疗所致的PLMS^[4]：本例为CPAP所致的PLMS及EDS。患者男性，48岁，因夜间鼾声大和EDS就诊。PSG监测结果显示AHI为85.2次/h，周期性肢体运动指数(PLMI)为2.2次/h。随后我们给该患者安排了CPAP压力滴定，滴定夜PSG监测结果显示，AHI为1.7次/h，而PLMI高达56.7次/h。由于CPAP治疗基本完全消除了患者夜间鼾声、呼吸事件以及EDS，尽管PLMI较高，但是没有对患者夜间睡眠和日间生活造成影响，因此患者持续使用CPAP治疗。CPAP治疗1年后的随访PSG监测结果显示PLMI仍高达36.5次/h，并没有随着CPAP治疗时间的延长而降低，并且出现了PLMS相关的EDS。考虑到EDS的出现以及持续的PLMS会增加高血压等慢性疾病的发生风险，我们使用了药物降低患者PLMI并试图缓解EDS。在1.5年的药物治疗中，根据对PLMI和EDS控制的效果，先后尝试了5种药物治疗方案：(1)左旋多巴/苄丝肼200 mg/50 mg，1次/d；(2)左旋多巴/苄丝肼400 mg/100 mg，1次/d；(3)吡贝地尔50 mg，1次/d；(4)加巴喷丁200 mg，1次/d；(5)左旋多巴/苄丝肼400 mg/100 mg及加巴喷丁200 mg，1次/d。最后，左旋多巴与加巴喷丁的合并用药不仅缓解了患者EDS，同时也使PLMI降低到正常水平。

尽管CPAP所致的PLMS以及残余EDS在临床上并不少见，但是对于某些患者来说，CPAP所致的PLMS及残余EDS的药物治疗比较困难，并且也没有明确的治疗方案。该病例是首次使用多种药物对CPAP所致的PLMS进行治疗及长期随访，因此，受到了学术领域较大的关注。Sleep Med连续2年将该个案作为杂志主页上示范病例论文。

案例5：CPAP治疗所致的晨起腿部疼痛^[5]：与案例4类似，案例5同样报道了1例CPAP所致的PLMS。患者女性，56岁，因鼾声大和夜间可见的呼吸暂停就诊。夜间PSG监测结果显示AHI为80次/h，PLMI为6.5次/h。我们同样对该患者进行CPAP压力滴定，滴定夜PSG监测结果显示AHI为3.2次/h，PLMI高达61.2次/h，并且该患者在晨起后抱怨严重的腿疼，以右腿明显。我们回顾了CPAP压力滴定夜的红外线视频，可见到从脚趾、双足到双腿的运动，双腿抬高的幅度大约为20 cm，并且大多数的腿部运动与PSG上的腿电信号同步。由于该患者存在重度OSA，并且能够忍受CPAP治疗后的腿疼，因此继续使用CPAP治疗。CPAP治疗后第3天和第20天再次进行的PSG监测结果显示，PLMI分别降低到17.3次/h和18.4次/h，并且患者未再出现晨起腿疼。

夜间频繁的周期性腿动是PLMS的常见症状，但是从未有过夜间腿动导致晨起腿疼的报道。该患者在CPAP治疗夜中出现了明确的周期性腿动以及第2天的腿疼，并在后续的CPAP治疗中腿疼的症状明显缓解；同时，PSG监测的PLMI也随治疗时间的延长而下降。既往的主流学说认为，重度OSA患者由于夜间反复出现呼吸事件而掩盖PLMS，而CPAP治疗后，随着呼吸事件的消除，PSG上就出现了可探测的PLMS。但是，该患者在基线PSG监测视频中并未见到与CPAP滴定夜类似的腿部运动。我们相信，在CPAP治疗前无PLMS，而在治疗后出现PLMS的患者可能是由于CPAP治疗时触发了中枢神经系统的某种机制，而引起PLMS的出现。该病例提示，首夜CPAP治疗引起PLMS可能是研究PLMS病理学机制的一个特别途径。

RBD是指在睡眠中出现的与梦境相关的异常行为，表现为发声、肢体动作等，严重可致患者或床伴伤害，PSG监测可见REM期肌张力失迟缓。我们针对RBD进行的相关研究发现，RBD好发于老年男性，具有显著的性别差异，男性RBD患者的发病年龄和诊断年龄均较女性患者大10岁，并且出现更多梦境相关的行为^[16]。目前认为RBD是神经变性疾病(如帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆)的早期阶段，最新随访研究发现在RBD发病18年后，约80%的患者将发展为神经变性疾病^[17]。香港中文大学荣润国教授团队的RBD队列研究发现，EDS是RBD发展为神经变性疾病，尤其是帕金森病的预测因子^[18]。该团队对205例RBD患者平均随访7.1年后发现共43例患者死亡，并且患者只有在发展为神经变性疾病后死亡风险才高于一般人群(标准化死亡比为1.8)^[19]。

RBD根据病因可分为特发性和继发性，药物是常见的诱发因素之一，尤其是抗抑郁药物。我们发现女性RBD患者中，服用抗抑郁药物的比例显著高于男性^[16]。多种类型的抗抑郁药物(如三环类抗抑郁剂、5－HT再摄取抑制剂)均有引起RBD的报道^[20]，目前我们也发现一个5－HT与NE再摄取抑制剂——度洛西汀引起继发性RBD的个案。当前的主流学说认为，抗抑郁药物导致继发性RBD的机制主要有以下几点：(1)抗抑郁药物直接导致RBD；(2)抗抑郁药物触发了潜在RBD；(3)抗抑郁药物只是一个替代标志(抑郁本身才是RBD和神经变性的生物标志)。

案例6：喹硫平所致的RBD^[6]：1例55岁中年女性因入睡困难、易醒和早醒就诊。患者既往因诊断为"焦虑症和抑郁症"服用氟西汀(40 mg/d)1年，后加用喹硫平(25 mg/d)改善失眠症状。服用喹硫平1周后，自述睡眠状况明显好转，但是每天晚上均会出现梦境相关的动作。具体梦境如下：(1)梦见别人追赶她，双方发生打斗时患者想挥手打追赶者，却将自己丈夫打醒。(2)梦见自己衣服上有一根细线，想用手把它弄下来未果，遂用嘴去咬，结果线越拉越长，最终患者的头碰到床头柜而惊醒。我们给患者安排了整夜PSG监测，结果显示30%以上的REM期(90 min)可见下颌肌张力增高，并且视频中能看到与下颌EMG增高同步的肢体运动。由于喹硫平导致的RBD影响其夜间睡眠，患者停用喹硫平。在停用喹硫平2周后，患者夜间与梦境相关动作消失，PSG监测结果显示REM睡眠中(104.5 min)未见紧张性或时相性下颌肌电活动。依据以上症状和监测结果，该患者诊断为药物所致的继发性RBD。该个案首次报道了新型抗精神病药物引起的RBD，为抗精神病药物在REM期和NREM期引起的急性睡眠障碍的研究提供了参考。

尽管病例报道在临床研究中的证据等级不高，也具有一定的局限性，如无流行病学数据、无法确定因果关系、缺乏可推广性等，但在医学发展中具有独特的作用，是临床研究中不可或缺的一部分。通过对特殊病例的研究，可为后期的临床试验打下基础。