心肌细胞连接中存在一种由桥粒及黏附连接蛋白组成的复合体。在上皮细胞中，黏附连接通过使E－钙黏着蛋白与肌动蛋白细胞骨架相连。α－联蛋白通过整合钙黏着蛋白－联蛋白复合体、与肌动蛋白细胞骨架相互作用而成为维护其动态结构稳定不可或缺的一部分。α－联蛋白有三种亚型，其中αT－联蛋白、αE－联蛋白与钙黏蛋白一同存在于心肌闰盘中，且αT－联蛋白可直接与PKP2相互作用。由于CTNNA3基因编码α－联蛋白，因此认为CTNNA3基因突变与ARVC相关。2013年van Hengel等^[10]首次发现2例ARVC患者携带该基因突变，并同时提出CTNNA3基因突变比缺失更具有危害性。在敲出小鼠CTNNA3基因后，仅使PKP2的分布受到影响，表现为扩心病、心肌缺血后高室性心律失常风险，而非导致ARVC^[11]。而CTNNA3突变可削弱相邻细胞间连接，当接受强烈的机械应力时，组织完整性便遭到破坏。该观点也解释了为什么ARVC常发生于右室心肌薄弱处，因其在结构上承受更大的机械应力作用。

TMEM43基因编码蛋白LUMA——一种跨膜蛋白，位于内核膜及内质网，具有磷酸化位点、激活域、糖基化位点及PPARγ(过氧化物酶增殖物激活受体γ)反应原件等，值得注意的是PPARγ是一种脂肪细胞的转录因子，可能与ARVC心肌纤维脂肪改变相关^[12]。Merner等^[13]首次发现ARVC5型，通过对候选基因序列分析，确定该型由定位在染色体3p23的杂合TMEM43(c.1073C>T; p．S358L)基因突变引起。虽然突变位点不位于性染色体，却表现出明显的性别特异性^[14]。男性预期寿命较女性低，且存在高危心源性猝死风险。近年来，Siragam等^[15]发现TMEM43突变可导致α－联蛋白及JUP定位缺陷、ZO－1表达下降及改变缝隙连接蛋白Cx43磷酸化状态，从而使黏附连接蛋白及缝隙连接蛋白发生改变，最终导致信号传导速度下降。目前TMEM43突变导致心肌闰盘结构改变的病理生理学机制尚不十分明确，还有待进一步研究。

(1) LMNA基因：LMNA基因位于细胞核内核膜表面，编码的A型核纤层蛋白与信号分子、转录调控区域及染色质间存在相互作用，使核膜除为细胞提供结构支持外，同时也在基因表达调控上的扮演重要角色。核纤层蛋白参与众多信号传导通路的组成，故该基因突变可引起不同的临床表型，心外系统如肌营养不良、周围神经病变、过早衰老综合征等；心内系统多与扩心病伴房性心律失常、房室传导阻滞、进展性心衰及高危心源性猝死相关，对于该基因突变引起多表型的机制尚不十分明确。2011年，Quarta等^[16]首次发现LMNA突变与ARVC相关，携带LMNA基因突变的患者，除存在房性心律失常及传导系统疾病以外，余临床表现及病理学特点均与传统ARVC相同。LMNA突变与桥粒基因突变携带者相比，典型Epsilon波及右胸导联T波倒置较少见，而QRS波群增宽及房室传导阻滞则较多见^[17]。(2)DES基因：DES基因是位于染色体2q35的单拷贝基因，编码肌结蛋白，该蛋白存在于心肌及骨骼肌细胞中，在Z盘周围形成一个可变的三维结构，使其与质膜、线粒体、核纤层、桥粒及肌纤维相连。因此，与LMNA相似，DES与维持心肌细胞骨架结构及信号传导相关。DES基因突变可削弱细胞骨架结构、破坏亚细胞器，使肌原纤维蛋白降解，导致结蛋白相关肌病，如常染色体显性遗传肌原纤维病(MFM)等^[18]。在首次发现ARVC合并MFM的家系后，将位于染色体10q22.3基因突变命名为ARVC7型。直到2012年，Hedberg等^[19]通过外显子测序手段，将致ARVC7型的DES突变定位于染色体2q35。目前，DES导致ARVC的突变率尚不可知，可能与该基因突变导致多表型相关。有研究提出，当结蛋白病出现骨骼肌受累的情况下，突变导致ARVC频率极低^[20]。(3)TTN基因：TTN基因编码肌联蛋白，为哺乳动物体内数目最大的基因^[21]。肌联蛋白为肌节沿纵轴排列提供桥梁，在氨基酸的氨基与羧基端的Z线及M带首尾相互重叠，沿肌原纤维延长。肌联蛋白犹如弹簧，免疫球蛋白样结构域(Ig10)是肌联蛋白弹性结构的重要组成部分，可促使肌丝静息长度的恢复，故肌联蛋白参与细胞力学构成。肌联蛋白与桥粒之间也存在联系，改变闰盘可使肌节及Z线发生改变，使得TTN成为ARVC致病的候选基因之一。Brun等^[22]发现存在TTN基因突变者常以心衰为主要临床表现，易发生右室及左房扩张及室上性心律失常，且常累及传导系统，故需起搏器辅助治疗，此观点在之前的研究也得到证实^[21]。TTN基因突变导致肌联蛋白稳定性受损，在长期机械应力的作用下引发右室功能障碍、触发细胞凋亡，这可能是其导致ARVC的发病机制。

(1) PLN基因：PLN基因编码磷蛋白，此蛋白位于内质网，是一种钙－ATP酶调节剂，参与维持细胞内钙稳态。一方面，PLN突变使SERCA2a处于超抑制状态(SERCA2a可减少内质网中钙含量)，使细胞因钙稳态受损而出现桥粒解离功能障碍；另一方面，磷蛋白去磷酸化时可抑制内质网对钙摄入，而磷蛋白磷酸化及心肌收缩增强时，钙摄入增加。降低受磷蛋白磷酸化水平以及增加磷蛋白与Ca^2＋－ATP酶比值，可导致收缩功能障碍^[23]。磷蛋白磷酸化水平与收缩功能呈正比，而去磷酸化可增加心衰风险，但对于心衰与磷蛋白水平降低之间存在互为因果的关系仍存在争议。Akdis等^[24]研究发现，ARVC组患者磷蛋白mRNA水平及在心肌活检中总蛋白及磷蛋白磷酸化水平明显高于DCM患者及健康对照组，更有意义的是，不合并PLN基因突变的群体，增加磷蛋白磷酸化程度也会导致ARVC。这可能由于磷蛋白水平增高既可增强心肌收缩力，同时又可使桥粒发生功能障碍使闰盘功能失调有关。(2)RyR2基因：此前曾有与右室心肌病相关的RyR2基因突变的报道，基因突变导致心肌细胞钙通道调节异常。当交感神经兴奋时，大量Ca^2＋从肌浆网释放入胞质，临床表现为运动可诱导的多形性室性心动过速及猝死。此后发现了位于染色体1q42－q43的RyR2基因突变，临床表现与ARVC相同，故命名为ARVC2。ARVC2型为ARVC一种特殊类型，其外显率较高，患病率无明显男女性别差异，更为突出的是其心律失常的发生多与运动触发相关，因此更接近于CPVT(儿茶酚胺敏感型室性心动过速)。该特点可能与RYR2突变导致胞质内Ca^2＋数量异常，从而使Ca^2＋依赖的传导通路发生改变相关。由于目前研究发现的RyR2基因突变少有与ARVC相关，故其致病的突变率仍然未知。但近年一项多中心前瞻性研究发现，其突变率为9%^[25]，表明RYR2基因突变导致ARVC也并非罕见。

TGFβ3：TGFβ因子是一类细胞刺激因子，在多种类型的细胞中调节编码桥粒蛋白的基因表达。该因子主要有3种亚型，其中以TGFβ1型最具特点。TGFβ1的过度表达可诱导心肌纤维化、心肌细胞肥大、增强β肾上腺素能信号。在动物模型中，TGFβ1过度表达还可导致心房纤维化，最终引发房颤的发生。Beffagna等^[26]在对ARVC家系基因筛查后首次证实TGFβ3基因突变与ARVC相关。TGFβ3一方面可刺激间充质细胞增殖从而产生细胞外基质，另一方面抑制可降解细胞外基质的金属蛋白酶基因活性，从而诱导组织纤维化。由于近年来鲜有TGFβ3基因突变导致ARVC的报道，故其致病特点及相关表型仍需进一步研究。

ARVC是一种复杂的遗传性疾病，基因诊断有助于识别ARVC患者的危险分层，对评价疾病的预后及携带基因突变的家庭成员在预防心脏性猝死的发生上起到重要作用。目前，大量的临床研究以桥粒基因突变为主，常忽略了非桥粒基因突变与ARVC发病过程的潜在联系。如上文所述，非桥粒基因在不同层面上影响ARVC的发生，但对致病机制、表达的蛋白功能等研究还不及桥粒基因成熟。相信随着临床研究的深入，此类问题可被解决。