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• 临床研究 •
基于纤维束自动定量法对正常老龄化脑白质纤维完整性改变的观察
中华医学杂志, 2017,97(13) : 976-981. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.13.003
摘要
目的

基于纤维束自动定量法(AFQ)，对不同年龄段健康志愿者的脑白质纤维束部分各向异性值(FA)进行分析，以显示正常老龄化衰老过程中脑内纤维束完整性改变情况。

方法

选取2015年1月至2016年6月在南京大学医学院附属鼓楼医院就诊的非神经系统疾病的健康人64名以及社区招募的43名正常青年志愿者，按照年龄分为：青年组20～35岁，中老年组60～75岁，老年组76～90岁。所有被试均进行3.0 T磁共振扩散张量成像及高分辨T1加权成像扫描，采用AFQ对全脑20根纤维束的100个节点进行FA值定量分析。

结果

(1)三组被试的同一纤维束不同节点FA值的变化趋势相似；(2)中老年组及老年组纤维束的FA值与青年组差异均有统计学意义的包括：双侧下额枕束(左侧t＝－2.73，右侧t＝－6.12，P<0.05)、双侧丘脑放射束(左侧t＝－4.79，右侧t＝－19.61，P<0.05)、双侧弓形束(左侧t＝10.53，右侧t＝－2.72，P<0.05)、右侧皮质脊髓束(t＝3.10，P<0.05)、胼胝体束(膝部t＝－2.66，压部t＝28.64，P<0.05)及扣带束(左侧t＝－4.53，右侧t＝－2.22，P<0.05)。其中老年组胼胝体膝部每个节点与青年组比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而对于中老年组来说，差异节段的范围缩小。老年组双侧钩束(左侧t＝－4.52，右侧t＝－4.53，P<0.05)、左侧皮质脊髓束(t＝－2.19，P<0.05)及右侧下纵束(t＝11.12，P<0.05)的FA值与青年组差异有统计学意义；中老年组及老年组的双侧上纵束及左侧下纵束FA值与青年组差异无统计学意义。

结论

随年龄增长，部分纤维束的特定节点完整性会出现一定损伤，本研究明显改进了定量分析方法，对进一步理解老龄化对脑白质纤维束的影响具有重要价值。

引用本文: 李卫萍, 王芳芳, 张鑫, 等.  基于纤维束自动定量法对正常老龄化脑白质纤维完整性改变的观察 [J] . 中华医学杂志, 2017, 97(13) : 976-981. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.13.003.
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近年来，利用磁共振扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技术研究有关脑白质纤维变化成为热点，该技术是唯一能在无创条件下显示纤维结构的方法，可以显示病变对白质微细结构的损伤，之前的研究主要集中在对整条纤维束的部分各向异性(fractional anisotropy，FA)、平均扩散率(mean diffusivity, MD)等参数的分析[1]，而关于正常老龄化纤维束不同节点参数如何改变的研究鲜见报道。FA是扩散张量成像评估的重要评价参数，早期对纤维束的研究存在以下问题：如基于体素的形态学分析(voxel based morphometry, VBM)由于后处理时关于高斯平滑的平滑核选取值存在争议[2]，以及基于纤维束的空间统计分析(tract－based spatial statistics，TBSS)[3]无法对一条纤维束的不同节点进行分析。为解决上述问题，本研究提出了纤维束自动定量法(automating fiber－tract quantification，AFQ)[4]来识别特定的脑白质纤维束，并且对每条纤维束100个节点的生物学特性参数进行量化分析。

对象与方法
一、对象
1．正常老龄化组：

选自2015年1月至2016年6月南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科门诊非神经系统疾病的健康人。无认知功能障碍，无痴呆家族史。本项研究经过南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会审核通过，批号2016－065－01。

2．青年对照组：

共43名正常青年志愿者参加本实验，年龄平均25岁，所有志愿者在实验前均签署知情同意书。

3．排除标准：

严重抑郁症、精神分裂症等精神疾病患者；既往有脑血管病史、脑肿瘤、癫痫患者；有磁共振禁忌证患者。

二、方法
1．磁共振成像：

使用荷兰Philips Achieva 3.0 T TX MR扫描仪，8通道头线圈采集数据。所有受试者均先行常规MRI检查(3D T1WI，T2WI，DWI)以除外神经系统疾病。DTI序列扫描参数如下：重复时间(TR)/回波时间(TE)＝9 154 ms/55 ms；视野(FOV)为224 mm×224 mm，体素大小(AP×RL×FH)为2 mm×2 mm×2mm，从32个方向采集，扫描时间6 min 27 s。

2．纤维束自动定量法：

DTI数据预处理使用北京师范大学国家认知与心理研究所研发的PANDA软件(http：//www.nitrc.org/projects/panda)进行，其主要过程主要包括：(1)将原始DICOM格式的DTI数据转化为Nifit格式。(2)使用bet命令去除被试的非脑组织。(3)进行涡流校正。(4)计算每个被试个体空间中的DTI参数，如FA，MD等。AFQ(https：//github.com/jyeatman/AFQ)软件包将3D T1WI数据及预处理后的DTI数据进行处理，对20条纤维束进行100个点定量分析共包括以下三步：(1)纤维束的定义：首先进行纤维束追踪，当追踪的纤维FA值<0.2或成角>30°，则认为该纤维停止走行；其次在MNI标准空间中，对每组的平均DTI图像进行纤维起止的ROI定义，对其内的纤维束进行等距离分割。(2)纤维素定量分析：对每条纤维束分割的100个点进行扩散参数的估算，包括FA，MD等，本研究重点关注FA值。

3．统计学方法：

对被试的一般资料采用SPSS 18.0软件进行统计分析；对于三组被试20条纤维素的逐点FA比较，采用单因素方差分析(ANOVA)及多重比较校正，将P<0.05为差异有统计学意义。

结果
1．被试一般资料：

被试者按照年龄分为：青年组20～35岁，中老年组60～75岁，老年组76～90岁。三组例数(男/女)分别为43(23/20)、31(18/13)、33(17/16)名，平均年龄分别为(24.5±1.4)、(68.1±4.6)、(79.9±3.4)岁，受教育程度分别为(18.7±1.2)、(15.4±2.2)、(15.0±1.8)年。三组受试者，组间性别差异无统计学意义(P>0.05)，年龄差异有统计学意义(P<0.05)，青年组的教育程度高于老年组及中老年组(P<0.05)。

2．纤维束节点的FA值变化趋势：

20条纤维束100个节点，三组被试同一纤维束不同节点的FA值变化趋势相似(图1)。以青年组为例来展示20条纤维束在不同节点的FA值变化(图2)。结果显示双侧丘脑放射束在放射冠层面FA值达到顶峰；双侧皮质脊髓束在内囊水平达到FA峰；扣带束扣带回的FA值在走行的中点FA值达到高峰，扣带束海马的FA值较低，最高值仅0.4左右；胼胝体束在正中矢状面处FA值高达0.8；双侧下额枕束FA值在枕颞叶部分较高；双侧下纵束在由枕叶向颞叶走行中FA值逐渐下降；双侧上纵束在走行中FA值较平稳；双侧钩状束的FA值在向额叶延伸中达到峰值；双侧弓形束从额部到颞部走行中出现一个FA值波谷，之后继续升高。

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图1
三组被试同一纤维束不同节点的FA值变化趋势坐标的横轴代表100　个节点，纵轴为不同纤维束的FA值。曲线下方的横线，红色代表老年组与青年组该条纤维束FA值有统计学差异的节点，绿色代表中老年组与青年组该条纤维束FA值有统计学差异的节点(P<0.05)；A.丘脑放射束，B.皮质脊髓束，C.扣带束扣带回，D.扣带束海马，E.胼胝体束，F.下额枕束，G.下纵束，H.上纵束，I.钩束，J.弓形束
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图1
三组被试同一纤维束不同节点的FA值变化趋势坐标的横轴代表100　个节点，纵轴为不同纤维束的FA值。曲线下方的横线，红色代表老年组与青年组该条纤维束FA值有统计学差异的节点，绿色代表中老年组与青年组该条纤维束FA值有统计学差异的节点(P<0.05)；A.丘脑放射束，B.皮质脊髓束，C.扣带束扣带回，D.扣带束海马，E.胼胝体束，F.下额枕束，G.下纵束，H.上纵束，I.钩束，J.弓形束
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图2
各纤维束走形的标准空间正中矢状位图　图像均由3D绘图软件完成。图示1名24岁的志愿者颅内每条纤维束的形态及走行，坐标图中，横轴代表青年组不同纤维束的1～100个节点，纵轴代表该条纤维FA值的变化，图中不同的颜色代表纤维束FA值的高低。纤维束的1～100个点定义遵循由枕部向额部或由脑干侧向顶部的顺序等距离分割；A.丘脑放射束，B.皮质脊髓束，C.扣带束扣带回，D.扣带束海马，E.胼胝体束，F.下额枕束，G.下纵束，H.上纵束，I.钩束，J.弓形束
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图2
各纤维束走形的标准空间正中矢状位图　图像均由3D绘图软件完成。图示1名24岁的志愿者颅内每条纤维束的形态及走行，坐标图中，横轴代表青年组不同纤维束的1～100个节点，纵轴代表该条纤维FA值的变化，图中不同的颜色代表纤维束FA值的高低。纤维束的1～100个点定义遵循由枕部向额部或由脑干侧向顶部的顺序等距离分割；A.丘脑放射束，B.皮质脊髓束，C.扣带束扣带回，D.扣带束海马，E.胼胝体束，F.下额枕束，G.下纵束，H.上纵束，I.钩束，J.弓形束
3．不同年龄段被试20条纤维束的FA值比较：

对纤维束平均FA值统计分析发现，中老年组及老年组纤维束的平均FA值与青年组差异均有统计学的包括：双侧下额枕束、双侧丘脑放射束、双侧弓形束、右侧皮质脊髓束、胼胝体束及扣带束；老年组双侧钩束、左侧皮质脊髓束及右侧下纵束的平均FA值与青年组差异有统计学意义；中老年组及老年组的双侧上纵束及左侧下纵束平均FA值与青年组差异无统计学意义(表1)。通过AFQ定量分析发现，老年组的FA值高于青年组的纤维束节段包括：双侧丘脑放射束的中点向额叶延伸的部分(左侧40～100，右侧70～100)、双侧皮质脊髓束向顶部延伸的节段(左侧80～90，右侧5～35)、左侧下额枕束偏额叶段(节点75～80)、右侧下纵束近枕叶侧(节点18～38)、双侧弓形束(左侧节点40～85，右侧节点60～100)。而在中老年组中，其FA值高于青年组的纤维束节段包括：左侧扣带束海马(节点30～40)、右侧下额枕束的额枕部的部分节段(节点20、90)、左侧下额枕束近额部(节点75～85)、胼胝体束压部(节点45～50)，除此之外双侧丘脑放射束、右侧皮质脊髓束、双侧弓形束的FA差异范围小于老年组与青年组差异有统计学意义的节段。在以下纤维束中，老年组的FA值普遍低于青年组，包括：整条胼胝体膝部及胼胝体压部的大部分节段、右侧扣带束扣带回的中央偏后部(节点36～40)、左侧扣带束海马后部(节点70～80)、右侧下额枕束的散在节段及左侧下额枕束的偏枕叶部分(节点1～10、50～60)、双侧钩状束(节点80～100)。其中胼胝体束膝部、双侧下额枕束部分节段在中老年组中破坏范围减小。

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表1

不同年龄组间各纤维束平均部分各向异性值比较(±s)

表1

不同年龄组间各纤维束平均部分各向异性值比较(±s)

指标青年组(n＝43)中老年组(n＝31)老年组(n＝33)组间比较
中老年组比青年组老年组比青年组
t值P值t值P值
丘脑放射束左0.47±0.040.41±0.060.36±0.08－4.790.000－5.5380.000
右0.53±0.050.33±0.040.36±0.08－19.610.000－11.020.000
皮质脊髓束左0.55±0.080.56±0.060.51±0.071.030.309－2.190.030
右0.53±0.060.58±0.050.59±0.063.100.003－7.910.000
扣带束扣带回左0.54±0.070.47±0.050.41±0.06－4.530.000－7.910.000
右0.42±0.050.39±0.020.39±0.07－2.220.029－2.070.040
扣带束海马左0.36±0.050.42±0.060.33±0.045.660.000－2.090.040
右0.35±0.050.30±0.060.32±0.05－3.620.001－2.170.030
胼胝体束膝部0.73±0.080.67±0.080.50±0.08－2.660.010－11.610.000
压部0.42±0.040.73±0.040.36±0.0528.640.000－5.180.000
下额枕束左0.50±0.050.48±0.070.45±0.09－2.730.008－2.470.016
右0.47±0.040.39±0.060.43±0.08－6.120.000－2.870.005
下纵束左0.44±0.070.46±0.050.45±0.071.391.1670.2490.804
右0.39±0.040.40±0.040.53±0.060.760.44911.120.000
上纵束左0.41±0.060.42±0.060.44±0.050.650.5171.710.090
右0.47±0.060.45±0.040.46±0.05－1.610.112－0.893.760
钩束左0.38±0.040.38±0.060.33±0.04－0.070.938－4.520.000
右0.38±0.040.33±0.050.34±0.04－1.250.216－4.530.000
弓形束左0.38±0.040.51±0.050.51±0.0510.530.00011.290.000
右0.42±0.050.38±0.090.47±0.08－2.720.0083.290.002
讨论

AFQ是一种新颖的自动定量脑白质纤维束的方法，可以量化纤维束多个节点的扩散参数，本研究阐明了20条纤维束100个节点的FA值变化趋势，同时探索了随年龄增长，纤维束不同节点FA值的变化规律。

对于不同年龄段的志愿者，每条纤维束内不同节点的FA值不同，但其波峰及波谷的整体变化趋势保持一致，说明AFQ纤维束定量图所包含的信息远超过纤维素平均FA值的分析。本研究首次绘制了正常青年人群脑纤维束的FA值变化趋势图，量化了纤维束内不同部位的髓鞘化程度，一定程度上为研究脑白质纤维束FA值改变奠定了基础。双侧皮质脊髓束FA值在半卵圆中心水平大幅度减低是由于此处上纵束由后向前穿越皮质脊髓束走行到旁边皮质下[5]。扣带束FA值局部减低是由于纤维束排列紧密，导致髓鞘的水分子扩散各向异性最强[6]。各纤维束在不同的节点FA峰值出现时，髓鞘化最为完整；而纤维束FA值减低，说明此处纤维束分散进入皮质下[7]。总之FA值的改变主要取决于纵向扩散率，包括髓鞘生成率及轴突密度等。

纤维束在生长发育过程中，FA大部分峰值出现在20～40岁左右，部分达峰值后持续髓鞘化，保持FA值的稳定[8]。双侧丘脑放射束、皮质脊髓束及连接额颞叶的纤维成熟较晚，如皮质脊髓束在将近38岁出现FA峰值[8,9]。上纵束及弓形束连接的脑区与语言信息的处理有关[10]，下纵束与视觉信息处理有关[11]，这些纤维在儿童及青少年时期发育很缓慢；本研究中老年组及中老年组双侧上纵束100个节点的FA值与青年组差异均无统计学意义，可能由于本研究青年组平均年龄大约为25岁，还未达到FA的峰值，而老年组双侧弓形束在近颞叶的节段及右侧下纵束的近枕叶侧部分节段FA值较高，其中弓形束中老年组与青年组有差异的节段范围变小，说明此处髓鞘持续发展，处于逐渐成熟的过程。胼胝体负责两侧大脑半球信息传递，达峰值后，胼胝体束膝部所有节段随年龄增长而出现破坏[12]。胼胝体压部的FA值直到50岁都保持稳定，随后会随着年龄的增长而增加[13]，说明胼胝体压部的纤维只是部分节段持续髓鞘化，而大部分节段均表现为随年龄而破坏。有研究[14]认为年龄相关的纤维束FA减低主要发生在大脑额叶纤维，而枕部、颞部的纤维的FA值则相对保留[15]，本研究的结果与以往研究的类似，而且进一步对具体节点进行了定位；本研究发现右侧扣带束扣带回的中央偏后部及左侧扣带束海马后部随年龄增长而破坏，与之前的研究结果不同，可能是由于以往的研究只分析了整条纤维束的平均FA值，敏感度不够，而本研究进行了具体节点的量化分析，较之前更精准。

综上所述，本研究分析了正常青年人脑白质纤维束不同解剖部位的髓鞘化规律，其次通过将中老年和老年人脑的脑白质纤维束特征和正常青年人进行比较，揭示了脑白质纤维束的髓鞘化成熟过程，最后，发现了一些纤维束特定节点随着衰老而出现完整性破坏。

本研究也存在不足之处，首先，本研究部分年龄层的人群有所欠缺，所以先针对青年组与老年组进行了分析，后续将会收集其他年龄段的被试，进一步完善；其次，本研究仅仅对影像改变进行观察，未结合神经心理量表进一步阐述；最后，本研究只分析了纤维束的FA值，对于MD、AD、RD等扩散参数后续将会进一步研究。

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