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恶性肿瘤是严重威胁人类生命的主要疾病，据2015年发表的我国2011年恶性肿瘤发病和死亡分析，结果显示我国新增恶性肿瘤患者约337万[1]。目前，肿瘤治疗仍然以化疗、放疗和手术治疗为主，其中化疗是治疗肿瘤的主要手段之一。在肿瘤化疗或靶向治疗中，无论是疗效还是毒性反应，都存在较大的个体差异。造成个体差异的原因是多因素的，如性别、年龄、身高和体重等情况，但经研究表明，造成药物反应个体差异的主要原因是基因多态性[2]。如肿瘤细胞(体细胞)的基因情况在很大程度上与药物疗效相关，患者(胚系)基因的情况影响了药物的暴露量和不良反应的发生的程度。
近年来，随着人类基因组学及高通量检测技术的不断发展，涌现了如全基因组测序和全外显子组测序等高通量检测手段应用于药物基因组学的研究。使药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标志物及其检测方法相继涌现，证实了遗传差异与药物治疗的敏感性有关，基因分析已经使对肿瘤患者进行个性化治疗成为可能。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具[3,4,5,6,7]。本文就抗肿瘤药物近年来药物基因组学研究中药物代谢酶、转运体和药物作用靶点的研究进展进行综述。
使用同一剂量的药物，不同个体之间会产生药代动力学的差异。药代动力学的差异指的是将药物转运至介导药物的效果和(或)毒性的关键分子部位药物相关的结合受体、药物代谢酶及药物转运体会影响药物的吸收代谢、药物转运和药物清除。
药物代谢酶主要分为Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶，研究结果显示，Ⅰ相细胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP)是药物代谢的主要酶系，其中，CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9等与抗肿瘤药物的药代和药效密切相关[8,9,10]。Ⅱ相代谢酶中UGTs、GST也与抗肿瘤药物的药代和药效相关，如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶多态性是导致伊立替康不良反应的主要原因。本节以CYP代谢酶为例，看其多态性与药物药代和药效的关系。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是一类新型的生物小分子靶向治疗药物。用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的EGFR-TKI主要有厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼。我国自主研发的埃克替尼也于2011年获得CFDA批准用于NSCLC的治疗。厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼同为EGFR-TKI的药物，给药方式均为口服给药，但同一种药物同一剂量组的不同患者体内药代动力学结果显示个体间差异大，不同药物作用的代谢酶也有差异。吉非替尼，它主要通过CYP3A4和CYP2D6进行药物代谢，CYP2D6酶缺失或低活性患者的AUC以及Cmax都高于酶活性正常的患者[11]，同时也有研究者发现CYP3A4的表型影响厄洛替尼的多种药代参数[12]。而埃克替尼在中国人群中主要是经过代谢酶CYP2C19代谢，Ruan等[13]研究发现代谢酶CYP2C的基因型为CYP2C19*1/*2或者CYP2C19*1/*3时，埃克替尼单次口服给药的平均AUC0-∞和Cmax分别是基因型CYP2C19*1/*1受试者的1.56和1.41倍(P＝0.046和0.047)，平均CL/F降低(28.42比44.18 L/h，P＝0.013)。Chen等[14]研究发现基因型CYP2C19*2或*3的药物暴露量要高于基因型CYP2C19*1/*1(患者体内埃克替尼血药浓度高的总生存和疾病无进展生存有所延长(P<0.05)，药物暴露量增大与患者的不良反应相关[13,14,15,16]。
他莫昔芬广泛用于雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者的治疗。CYP2D6是他莫昔芬的重要代谢活化酶。其基因多态性影响了乳腺癌患者的治疗疗效。其中CYP2D6*4表达无活性蛋白，CYP2D6*10表达为低活性蛋白，服用他莫昔芬的突变型乳腺癌患者会出现无复发生存时问缩短、无病生存率下降等现象[17,18]。目前，美国FDA已推荐在患者接受他莫昔芬治疗前进行CYP2D6基因分型检测。中国妇女中CYP2D6最常见的多态性是CYP2D6*10，研究了293例中国妇女CYP2D6*10基因型与生存率之间的关系，这293例分为接受他莫昔芬组的152例和不接受他莫昔芬组的141例。在接受他莫昔芬组中，携带纯合子变异体T/T基因型的患者体内4-羟基他莫西芬的血浆浓度低，且临床效果差。而不接受他莫昔芬组中，差异无统计学意义[19]。
紫杉醇(paclitaxel)是由紫杉树干粗提物分离得到的具有抗肿瘤活性物质。紫杉醇的主要由CYP2C8和CYP3A4代谢，它可将紫杉醇代谢为活性较低的6-羟基CYP2C8*2仅在非裔美国人中发现，而CYP2C8*3在白种人中存在，后者与紫杉醇代谢效率下降有关。由CYP2C8*3等位基因编码的酶活性仅有野生型基因编码酶活性的15%。有研究显示，CYP2C8*3型等位基因的患者与携带纯合子野生型基因的患者相比，其对紫杉醇的代谢的活性更低[20]。同时，有研究发现CYP3A4与紫杉醇剂量限制性神经病变相关[21]。
尽管目前并没有针对不同CYP540表型患者的药物推荐剂量，但是需要注意的是在与酶抑制性的药物合用时药物暴露量增加可能会增加毒性反应的风险，因此，对于患者进行药物基因组学的研究，为深入探索和实施个体化治疗提供依据是非常必要的。
药物转运体主要分为两大类：第一类是具有外排作用而降低药物生物利用度的ABC (ATP binding cassette)转运蛋白家族；第二类是具有摄入作用而促进药物吸收的转运体[22]。与药物代谢及不良反应相关的研究中第一类别的研究较为广泛。ABCG2是ABC转运体家族的一员，表达于胎盘、心脏等器官，影响着许多药物的体内药动学过程。ABCG2基因的单核苷酸多态性已被证实能够影响它所编码的蛋白的表达和功能。在抗肿瘤药物的研究过程中发现，ABCG2 421C/A的多态性与吉非替尼的不良反应相关[23]。ABCB1能影响紫杉烷类、长春新碱等化疗药物在细胞内的滞留而导致耐药，同时，ABCB1的第21号外显子的G2677T/A突变在卵巢癌的化疗治疗的过程中与紫杉醇的疗效相关，G2677T/A突变则紫杉醇疗效好[24]。该研究结果也在胃癌中得到了证实，进展期胃癌ABCB1 G2677T/A多态性与紫杉醇敏感性有一定的关系，野生型患者对紫杉醇类化疗的敏感性可能较差[25]。
表皮生长因子受体(EGFR)基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最透彻的一个分子靶点。EGFR基因突变以18，19，21常见，又以19号外显子的缺失突变(Glu746Ala750)和21号外显子的Leu858Arg最常见[26,27]。IPASS、WJTOG 3405、OPTIMAL、EURTAC等大型临床研究表明EGFR敏感突变患者接受表皮生子因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗的获益优于野生型患者，并且EGFR-TKI药物治疗的无进展生存(PFS)和疾病控制率高于传统一线铂类方案[28,29,30,31]。分子流行病学研究表明50.2%中国NSCLC患者中具有EGFR突变，其中敏感突变占46.7%[32]，提示EGFR突变率在亚洲人群中要高于西方人群(17%)，我国人群中能有更多的患者能接受EGFR-TKI药物的治疗。
在棘皮动物微管结合蛋白4 (EML4)与间变淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性的NSCLC患者中，一系列临床试验的结果证实其抑制剂克唑替尼的疗效和安全性，使得克唑替尼成为ALK阳性晚期NSCLC的标准治疗选择[33]。结直肠癌患者临床试验研究中，发现K-ras野生型患者接受化疗治疗时，联合西妥昔单抗后中位生存期明显延长，而突变型患者的治疗效果则未见改善。EGFR超家族成员人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor，Her-2)是曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗乳腺癌的重要疗效预测分子。一项使用曲妥珠单抗治疗不能手术的局部晚期、复发和(或)转移期Her-2阳性胃癌患者的多中心随机Ⅲ期临床研究(ToGA试验)结果显示，对于Her-2表达IHC2＋/FISH＋或IHC3＋的患者，曲妥珠单抗的治疗可使中位OS进一步延长，与对照组相比分别为16.0个月与11.8个月，提示了在胃癌患者中检测Her-2表达的重要性[34]。
综上所述，药物基因组学是研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间关系，即基因本身及其突变体与药物效应相互关系。我们需要除了关注同一种族对于同一药物不同的个体反应差别，我们还应该关注不同种族间基因多态性的问题，国外上市的药物运用于中国人群时，我们也应当分析其对不同种族间差异的影响，不能直接的按照国外的给药剂量用于国内的人群[35]。尽管目前，药物基因组学的研究已经取得了很大的进步，发现了很多药物基因组生物标志物，但是这些生物标志物转化到临床使用还有很长一段的距离，如标志物的灵敏度和准确度、标志物检测的标准化检测管理和规范等问题。但可以肯定的是，随着药物基因组学的发展，从而提高患者的精准用药水平，在一定程度上提升人口健康水平、减少无效和过度医疗，更能够进一步区分患者，并使患者治疗的获益最大且将风险降到最低。不断提高肿瘤的整体治疗水平，进一步改善患者的预后。
