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骨科内植物广泛应用于骨科各种不同类型的手术，从创伤骨科的四肢骨折、关节外科的关节置换，到脊柱外科的截骨矫形、融合固定，甚至全身各个骨骼的肿瘤切除后的固定，都离不开内植物的固定。
内植物主要的作用是维持骨骼解剖或功能复位后的机械稳定以及对病态骨骼的替换，以此来消除疼痛，同时为骨折愈合、骨骼融合提供良好的力学条件。随着骨科及其亚专业的蓬勃发展，骨科内植物的应用也越来越广泛。近年来，为了进一步提高内植物的促成骨及抗感染等性能，内植物涂层的相关研究成为热点。
以往骨科内植物的设计主要着眼于机械性能的提高，减少骨与内植物界面微动，降低有害的剪切应力[1]。但是，机械学和生物学在骨愈合的过程中都起着举足轻重的作用，并且它们之间有着紧密的内在联系，相互影响。内植物的通过给骨折处提供了稳定性，减少了对骨愈合不利的剪切力，间接在生物学方面促进了骨愈合[2]。同样，骨与内植物界面结合越紧密，有害微动越少，就越能加强骨的形成与重塑[3,4]。不得不承认，只着眼于内植物机械性能的提高而忽视其生物学性能是一种偏颇和短视的做法。而目前骨折不愈合的发生率为2.5%～4.4%[5]。而内植物松动和内植物相关感染的情况更是比比皆是[6,7]。
在促成骨方面，薄层钙磷涂层显示出了比较理想的效果。但是其组成、厚度、均匀性以及理化等因素都是其效果和稳定性的重要决定因素。如磨损颗粒引起可以引起异物反应等因素都会损害其成骨效果。所以利用钙磷涂层载一些物质来加强其骨诱导性能是一种行之有效的方法，尤其在宿主骨状况欠理想时，如感染、创伤缺损范围大等。
有很多因素会影响骨科内固定手术的疗效，包括病人状况(合并其他系统慢性疾病、化疗、烟酒、高血糖)，手术部位情况(高度粉碎性骨折、软组织损伤严重、血供差、放疗)和手术及内植物因素。当然通过全身用药治疗可以改善这些不利因素，但是通过内植物涂层进行局部释放一些药物或者生物活性因子可以避免全身用药的不良反应且取得更好的效果。
此外，内植物相关感染虽然可以通过预防性全身用抗生素得到有效地避免[8]，但是涂层局部载抗生素或者载其他有机抗菌剂可以取得同样的效果，并且在很大程度上避免耐药性的发生。所以关于骨科内植物载抗生素或其他生物分子抗菌涂层的研究仍在不断推进[9,10]。
无机矿物质构成了骨骼的一半重量，而其主要构成是钙磷酸盐。内植物的钙磷酸盐涂层显示出了良好的促成骨效果[11,12]。这主要是由于其骨引导性、骨诱导性的作用。骨引导指的是钙磷酸盐为血管的长入和新骨的形成提供一个支架作用。而其骨诱导性指的是利用钙磷涂层联接、承载生长因子、生物活性分子、DNA等诱导间充质细胞分化为骨原细胞、成骨细胞，进而形成骨组织的性能[13,14,15]。
目前，钙磷涂层的方法有热喷涂、浸泡法、等离子电解氧化等[16,17,18]。它们可以有效解决由于涂层过厚而引发的抗疲劳性能下降等问题。值得一提的是，微弧氧化制得的钙磷涂层有它独特的优势，因为它能在多孔钛合金内植物的孔隙内部进行均匀地涂层，并且促成骨效果显著[19]。此外，钙磷涂层还可以有效防止纤维组织形成。钙磷涂层不但可以促进骨生成，而且可以将内植物与骨的界面封闭隔离，进而有效避免磨损颗粒和巨噬细胞导致的内植物周围骨质溶解[20]。尽管存在溶液分解和巨噬细胞吞噬导致的钙磷涂层再吸收问题，但是钙磷涂层仍是一个非常优良的促成骨涂层[21]。除了促成骨作用之外，近来钙磷涂层也被用来载生长因子、生物活性分子、DNA[22]。这使得钙磷涂层会在未来拥有更优良的功能。
有很多生物分子可以加载到内植物表面来提高其骨诱导性能。大分子蛋白或黏多糖比如胶原蛋白和硫酸软骨素[22,23]，生长因子比如rh-BMP2和成纤维细胞生长因子-2[24]。此外，还有小分子肽和DNA分子[25]。该涂层方法获得好的成骨效果有3个关键点：足够的载量、释放可控、释放后分子仍能保留其生物功能。
目前有3种生物分子涂层制作方法：水凝胶涂层，虽方便实施，但载量低、缓释性差[26];层层自组装涂层，其载药量增大且每层可载不同生长因子(如VEGF、BMP-2)，但是工作量大，成本高、损害内植物机械稳定性[27]；多肽(信号)固定涂层，这种方法需要膦酸固定[28]。
未来，生物分子涂层的研究会着眼于模拟在宿主环境下生物分子发挥作用的整个过程。这就需要将生物分子按一定次序从涂层里释放出来，使其符合骨组织愈合的自然生理过程[29]。
骨骼在创伤之后会发生急性炎症反应，而内植物包括其磨损颗粒以及异体骨的置入同样会引发一系列的炎症反应以及异物反应[33]。局部的异物反应以及慢性炎症会导致骨质溶解[34]。具体过程是巨噬细胞和多形核白细胞在内植物表面释放细胞因子、趋化因子、促炎因子等，打破稳态，最终会导致骨质溶解，破坏内植物长期稳定性[35]。
以往，有研究对全身单核细胞和巨噬细胞进行干预来消除对内植物的炎症反应[36]。这种手段由于是通过全身进行调控和干预，虽然有效果，但是仍存在副作用多，效果不确切等缺点。所以在未来，可以考虑对内植物进行生物活性分子涂层来消除这种局部的骨愈合不利因素，甚至可以利用这种涂层为骨原细胞迁移至内植物处促进成骨创造良好的局部环境。
骨科内植物相关感染能造成骨延迟愈合甚至骨不连、内植物松动，进而造成抗生素延长使用甚至手术失败。骨科内植物表面菌膜的形成能够保护细菌免受宿主免疫系统和抗菌药物对其的杀灭作用，从而使感染能在全身应用抗生素的情况下仍能持续存在下去。而长时间全身应用抗生素会导致机体耐药性的形成以及对人体的其他不良反应，并且会潜在的影响骨整合和骨长入。所以内植物抗菌涂层一直是内植物表面改性的热点。
细菌在内植物上的定殖与骨细胞与内植物的整合存在竞争关系。最理想的内植物应既能促进骨整合而又防止感染。但是这两方面往往是冲突的，因为据以往研究报道，能促进骨细胞黏附、长入的生物材料表面同样也会适合微生物与细菌的繁殖，因为二者对内植物表面的黏附机制类似[37]。反之，不适合细菌定植和菌膜形成的生物材料表面环境同样往往也不适合骨细胞长入与整合。所以，应将研究重点放在解决此矛盾上，即研发既能促进骨细胞在其表面长入与整合，又能抑制细菌在其表面定殖的内植物材料。
(1)抗黏附涂层；抗黏附涂层只对与其接触的细菌有抗黏附或杀灭作用。其主要是对内植物表面的物理化学特征进行改造，如改变表面氧化钛晶体结构[38]。除了对内植物表面的物理化学特征进行改造以外，也可将特定的聚合物运用到涂层上。抗黏附涂层的优点是简单且经济，缺点是杀菌效果有限且只能对部分病原菌种有抗菌作用。(2)抗细菌金属涂层：抗细菌金属涂层目前用的比较多的是银[39]，因为银不但能抑制细菌黏附，而且其抗菌谱广泛(革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都可)。抗菌效应持久，不会引起耐药形成。此外，银涂层稳定且易于操作而不损害成骨细胞和上皮细胞的活性。但是关于其对人体的远期组织毒性和它的抗菌机制有待进一步证实。所以在上市审批方面会遇到比较大的阻力。(3)载抗生素涂层：Buchholz等[40]第一次将抗生素加入到PMMA骨水泥来预防全髋关节置换术的术后局部内植物感染。但是随着非骨水泥假体和内植物的广泛应用，该方法随着骨水泥内植物一并遭到淘汰。再有其他的方式包括利用载药的松质骨移植和医用胶原蛋白海绵(如庆大霉素胶原蛋白海绵)在局部释放抗生素以达到局部抗菌的目的。但是该种方法不能长时间持续释放抗生素，所以抗菌效果有限。随着研究的进展，研究者利用钙磷涂层载抗生素(如庆大霉素、万古霉素)，体内试验取得显著效果[41,42]。但是该种方法仍存在很多问题未解决，如将抗生素加入到羟基磷灰石涂层的方法以及理想的释药动力学。对于一些材料，抗生素不能加入到磷酸钙涂层里，因为期间极高的温度会破坏药物活性，如等离子喷涂。另外一个载药方法便是浸渍法，但是此法会导致所载药物在前期短时间内大量释放，如磷酸钙涂层里的抗生素会在第一个小时释放超过80%[43]。为了解决爆释问题，研究人员将其与生物可降解的聚合物和溶胶-凝胶、逐层自组装涂层技术结合起来，虽能够显著的降低药物释放速度，但仍欠理想，且这些方法很难转化到临床应用上[44]。(4)高分子类抗菌涂层：高分子类抗菌涂层，其包含种类繁多。如有机抗菌剂洗必泰，氯二甲苯酚等已被证明有效且能避免耐药性的形成[45]。再就是一些生物活性分子如透明质酸和壳聚糖，有抗细菌黏附、增殖、活动的作用[46]，但是其是否会降低成骨作用有待于体内试验的证明。并且有研究指出，透明质酸链妨碍成骨细胞的黏附[47]。
在感染前期的非特异性免疫和后期细胞介导的免疫应答方面，巨噬细胞都起着重要作用，所以利用纳米涂层来释放趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)至内植物旁来达到抗感染目的，且此方法已被证明有效[47]，但是被激活的巨噬细胞同时也能够合成和释放炎性细胞因子，从而导致进一步的组织损伤，并且趋化因子的释放动力不好掌控，有待在体内试验中进行验证。
由于当前抗菌涂层一个最大问题是抗菌因子的爆释问题，所以实现抗菌因子缓释是研究的重点。比如已有一些研究致力于实现抗生素在内植物上的固定及缓释[48]。虽然抗菌涂层有它独有的优势，但是它很难杀死那些不与其直接接触的细菌。这一点也需要在未来的研究中得到解决。此外，由于细菌在内植物上的定殖与骨细胞与内植物的整合存在竞争关系。所以，既能促进骨整合而又防止感染的多功能内植物涂层是未来研发的趋势[39]。这些多功能涂层应该易于应用且效果好，同时没有毒性，性价比高。
以上根据其功能不同总结了目前骨科内植物的涂层主流类型，包括促成骨涂层、抗菌涂层以及抗异物反应涂层。这些涂层有望在未来改善局部骨愈合环境，取得更好的治疗结果。各种生长因子、促成骨分子等被载入涂层上进行验证，但是目前仍存在一些问题，比如选择哪种分子与涂层结合、载量、释放控制。
此外，该分子促成骨的作用要符合生理过程，对宿主局部和整体都没有毒害作用。并且该涂层方法适于大批量制作，成本效益好，便于投于市场普及使用。一旦进入临床，骨科医生要熟悉它的使用适应证、禁忌证、并发症和不良反应。同样，骨科内植物抗菌涂层也面临上述问题，虽然该方面研究已取得长足进展，甚至少量研究已将其植入动物体内进行验证，但是骨科内植物涂层的安全性及实用性有待进一步研究。
总之，当前对于骨科内植物涂层还只是处于临床应用前的研究探索阶段。根据对临床需求的评估，我们认为内植物涂层在促成骨和抗感染应用方面存在巨大潜力，相信随着研究的推进，多功能的内植物涂层会广泛应用于骨科临床。
