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消耗性甲状腺功能减退症是一种罕见的甲减形式，这种甲减是因体内的甲状腺激素灭活速度过快并超过了正常甲状腺合成的速度而造成的。作为一种副肿瘤综合征，它最常伴随于巨大的婴儿血管内皮瘤，此外在一些非血管性肿瘤如纤维瘤、胃肠道间质肿瘤中也有报道。近年来发现，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗亦可能引发本病。
2000年，Huang等[1]报道了首例消耗性甲减病例，患者是肝血管内皮瘤伴有严重甲减的婴儿，6周时因腹部膨隆入院检查，行肝活检示肝血管内皮瘤，同时被诊断出甲减，以血清促甲状腺激素(TSH)水平升高(156 mU/L)，游离甲状腺素(FT4)下降为著。给予泼尼松龙和左旋甲状腺素(LT4)分别针对肝血管内皮瘤和甲减进行治疗，但TSH仍高升不降，且反三碘甲状腺原氨酸(rT3)水平也开始升高[1]。患儿3个月大时出现间歇性心动过缓和低体温的症状，这可能与甲减状态有关[1]。随着肝血管内皮瘤的持续生长，患儿继而出现了呼吸障碍、急性肾功能衰竭等并发症，在行血管瘤栓塞术后，患儿仍死于全身并发症[1]。病例回顾发现，该患儿对于外源性甲状腺激素的需求量相当于一名体重70 kg的成年人激素替代治疗剂量的3倍[2]，静脉注射LT4并不能彻底纠正甲减，反而升高了rT3的水平。随后在其肿瘤组织中发现了高浓度3型脱碘酶(D3)[1]。综上，作者认为血管内皮瘤中的D3造成甲状腺激素的过快降解是对该现象的最好解释，同时，作者发现甲减的病程进展与肿瘤的生长速度是有联系的，由此推测，D3的高表达可能与其血管内皮瘤的增殖有关[1]，但是当时作者并未对这一甲减形式进行命名。
2002年，Bianco等[3]发表了一篇关于硒基脱碘酶的综述，在其中首次使用"消耗性甲减"形象地定义了这种由于激素代谢过快而代偿不足所致的甲减，并且也提出导致这种消耗性甲减的原因是D3的过度表达[3]。此后不断有文献报道这种继发于某些肿瘤的消耗性甲减病例。自2002年正式命名本病以来，一些信息较为完整的病例[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]支持了Huang等[1]最初的推测，即在肿瘤的增殖期，D3表达高度增加[1]导致了消耗性甲减的发生发展，并且甲减程度与肿瘤的大小和D3水平相关。随着对这样的病例的认识加深，2012年，由美国甲状腺协会(ATA)/美国临床内分泌医师协会(AACE)制定的《成人甲状腺减退症临床实践指南》的甲减病因章节中，消耗性甲减作为一种罕见的甲减形式被正式提出。
D3是甲状腺激素灭活通路中发挥主要作用的酶，可将甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)分别转化为rT3和二碘甲状腺原氨酸(T2)等失活形式[2]。正常情况下，人体胎盘、皮肤、大脑等组织器官中均有D3表达，其中在胎盘中特异性高表达的D3可发挥阻止母体向胎儿转运T4的作用，以防止胎儿体内的甲状腺激素过量[19,20]。某些病理状态下，D3表达明显增高，成为消耗性甲减的主要发病机制。根据前述病例，D3过度表达常见于血管内皮瘤，这应当追溯到血管内皮瘤和胎盘的潜在联系。2001年，North等[21]首次报道了在婴儿血管内皮瘤的内皮细胞和胎盘中存在一些相同的免疫组化标志物，包括可用于鉴别血管内皮瘤和其他血管瘤的特殊标志物——葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)，并由此推测肝血管内皮瘤源于胎盘成血管细胞。Mo等[22]则认为肝血管内皮瘤可能是由血管被胎盘内皮细胞栓塞后衍生而来，而且肝脏作为接受胎盘血灌注的第一器官，患血管内皮瘤的风险最高。已知胎盘中D3是高度表达的，肝血管内皮瘤与胎盘同源性的可能刚好解释了为什么在肝血管内皮瘤中出现D3的高度表达[8]。
一些研究表明，D3对于肿瘤细胞的增殖发挥了促进作用。在基底细胞癌中，持续激活的Sonic Hedgehog(SHH)信号通路会通过诱导D3表达[23]，导致细胞内甲状腺激素的活性下降，从而增加了细胞周期蛋白D1的表达以及角化细胞的增殖。在肠癌中，D3是β-连环蛋白的直接靶点，它的表达也是该类肿瘤细胞增殖的关键因素[24]。Romitti等[25]发现在乳头状甲状腺癌中丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活会增加D3的表达。上述的研究结果都表明了D3所致的肿瘤内局部的甲状腺激素活性下降是这些肿瘤增殖初始阶段的关键步骤。此外，一些肿瘤增殖期的血管生长因子，如成纤维细胞生长因子或其他生长因子可能通过促使内皮细胞中酶的内分泌或旁分泌而诱导了肿瘤中D3的高表达[1]。由此可见，D3的表达与肿瘤细胞的增殖是相互促进的[26]，肿瘤的不断生长以及D3水平的增高，最终造成了临床上持续进展的消耗性甲减。
除了上述提到的D3过度表达的机制以外，类TSH因子以及一些靶向药物也对消耗性甲减的发生发展起到了促进作用。Ayling等[27]提出了另一观点，即在肝血管内皮瘤内可能存在一种类TSH因子，这可以解释为什么在一些病例中，尽管在给予很高剂量的激素替代治疗后，可以治疗临床甲减并保持FT4在正常范围内但TSH仍高升不降[9]。此外，近来有研究发现在某些胃肠道间质瘤(GISTs)患者中出现了由于肿瘤中D3过表达所致的消耗性甲减[18]。鉴于TKI这类靶向药物如今已广泛应用于GISTs，Maynard等[18]认为TKI可能是造成消耗性甲减诸多原因中不能忽视的一个因素，并提出了TKI这类靶向药物可能会继发诱导D3表达的假说，并表示接下来可能需要通过比照TKI使用前后的肿瘤活检标本中D3表达水平来证实该假说。
消耗性甲减的患者多无甲状腺疾病家族史，并且在临床上也多无特异性症状和体征，但因其体内D3过度表达的特点，使得血清中TSH和rT3大量增加成为该类甲减的特异性标志[2]。与此同时，在治疗过程中，需要很大剂量的外源性激素供给来控制高升不降的TSH水平，这也是消耗性甲减的特点。此外，由于消耗性甲减常作为一种副肿瘤综合征或TKI药物的不良反应出现，相关疾病病史和用药史有助于明确诊断。
消耗性甲减应与其他原因的甲减，如原发性甲减和中枢性甲减等相鉴别。原发性甲减是由先天异常、自身免疫性因素或外界破坏因素等使甲状腺本身合成激素的功能受损所致，中枢性甲减是由下丘脑或垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素或者TSH合成和分泌减少所致的甲减。而消耗性甲减患者的甲状腺本身并无异常，而是因为外周甲状腺激素过快消耗，其病程常随相关肿瘤的增殖或相关药物的应用而进展，也随肿瘤的消退或摘除或者药物停药而停止。
一旦消耗性甲减被证实，则需及时给予LT4以维持甲状腺正常功能。因为外源性的T4在体内会被迅速地灭活，为将T4水平控制在正常范围内可以逐级增高LT4的剂量，所以大多数病例的LT4治疗剂量是正常激素替代剂量的数倍。并且就检验结果而言，在联合T3后，病情的控制往往要比单一用药时更有效。此外，为了优化治疗，可能需要频繁的生化监测来判断病情的进展情况并及时调整诊疗方案。其中，rT3是有效的参考指标，可以有效的反映D3的活性、患者病情的严重程度和对治疗的反应[6]。然而，若想彻底治疗消耗性甲减，应切断过量表达D3的源头。但应注意，行肿瘤切除术前，临床医师应有规律、有计划地逐渐减少甲状腺激素剂量，避免切除术后出现医源性甲状腺毒症[2]。
此外，鉴于消耗性甲减最常见于患肝血管内皮瘤的婴儿，并且在血管内皮瘤最初的增殖期，甲减的病情进展迅速，如果不能及时给予甲状腺激素治疗，会对婴儿的神经发育造成不可逆的损伤。因此，对合并消耗性甲减的患儿，甲状腺激素治疗和甲状腺功能的监测至关重要。
在妊娠期时，胎儿的甲状腺尚未发育完全，母亲通过胎盘和羊水的作用向胎儿传输碘和T4。由于胎儿体内甲状腺激素水平过高会影响其发育，因此从母体向胎儿转运的过程需要精细的调控，以确保胎儿体内激素水平的正常。脱碘酶和血浆膜转运体则在经胎盘转运甲状腺激素的通路上发挥了重要的调控作用。目前已知在胎盘内有高水平表达的D3，并且由于在妊娠阶段，雌激素可以潜在诱导D3[28]，由此高水平的D3可消耗掉母体循环中多余的T4，成为母婴交换中的一道关键屏障。
有研究显示，向孕妇的羊水中注射700 μg的T4后，可发现羊水中T3浓度上升至原来的13倍，并且在24 h后检测到rT3的浓度为原来的30倍[29]。这提示高度表达D3的滋养层细胞可以控制由胎盘摄取甲状腺激素的含量和形式。此外，有研究显示，孕6～12周时宫腔和羊水中rT3的浓度梯度呈现为母体水平的3.8～15.0倍的上升梯度，而T4的水平则是与其相反的梯度，由此可以推测D3活性是增高的[30]，即在D3的作用下，使母体中的T4被灭活并转化成rT3的形式。鉴于T4降低、rT3升高是消耗性甲减的标志特征，因此推测，妊娠期间可能也存在消耗性甲减的生理形式[24]。目前备受关注的妊娠期单纯低T4血症是否实质上是一种消耗性甲减，也是值得探讨的问题。
消耗性甲减是一种罕见的甲减形式。已有的研究揭示其发生发展与D3过度表达密切相关。本文介绍了消耗性甲减的典型病例、临床特点、可能的发病机制及其诊断和治疗。该领域仍有众多内容需要进一步探索，包括并不限于：肿瘤内D3过表达和激活的具体分子机制、是否确实存在类TSH因子、TKI如何影响胃肠道间质肿瘤相关的消耗性甲减，以及妊娠期低T4血症与消耗性甲减的联系等。此外，对于临床医师而言，应该对这种特殊类型的甲减有所认识，当遇到难以纠正的甲减时，要仔细了解患者病史和用药史，考虑到消耗性甲减的可能，对一些原发疾病症状隐匿的病例及时作出诊断，去除病因或积极对症治疗，避免患者长期处于甲减状态。鉴于消耗性甲减多见于婴幼儿血管内皮瘤患者，需要特别注意防止该疾病对婴幼儿生长发育造成的不可逆影响。
