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心血管疾病(CVD)是2型糖尿病(T2DM)患者最常见的致残和致死原因，其发生风险较非糖尿病人群高2～4倍[1]。胰高糖素样肽1(GLP-1)是一种肠促胰素，其主要生物学作用是参与血糖稳态调节。天然的GLP-1易被二肽基肽酶4(DPP-4)快速灭活，半衰期仅为1～2 min，故其临床应用价值有限。GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)因改变了氨基酸序列，故可免受DPP-4的迅速降解。目前在国外上市的GLP-1RA已有多种，短效制剂包括艾塞那肽和利司那肽，长效制剂包括利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、阿必鲁肽、度拉糖肽等。其中艾塞那肽和利拉鲁肽是目前在我国上市的两种GLP-1RA。艾塞那肽是第1个被批准上市的GLP-1RA，与人GLP-1的氨基酸序列只有53%同源性。利拉鲁肽是第2个上市的GLP-1RA，与人GLP-1具有97%同源性。近年的研究显示，GLP-1RA具有心血管系统的保护作用[2]。本文对GLP-1RA的心血管保护作用及其潜在机制进行阐述。
2015年，利司那肽在急性冠脉综合征患者中的评价(ELIXA)研究是第1个公布的GLP-1RA心血管安全性评价的大型临床研究。该研究共纳入6 068例在6个月内发生过急性冠脉综合征的T2DM患者，随机分为利司那肽组和安慰剂组，首要心血管复合终点为主要不良心血管事件(MACE)，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中及不稳定性心绞痛住院。结果显示，与安慰剂相比，利司那肽既不增加也不减少MACE的发生风险[3]。
2016年，利拉鲁肽在糖尿病患者中的心血管结局评价(LEADER)研究结果正式公布，该项大型临床研究共纳入9 340例伴有CVD病史或心血管危险因素的T2DM患者，首要心血管复合终点为3终点的MACE(即首次发生的心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)。结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组MACE的相对风险显著降低达13%，其中心血管死亡的相对风险显著降低达22%，非致死性心肌梗死和卒中仅有降低趋势，但与安慰剂组比较差异无统计学意义[4]。
上述研究结果提示，在伴有CVD病史或心血管危险因素的T2DM患者中，利拉鲁肽可显著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中等首要心血管复合终点的发生风险。然而，在伴有急性冠脉综合征或CVD病史的T2DM患者中，利司那肽既不增加也不减少心血管事件的发生风险。因此，GLP-1RA对心血管终点事件的影响似乎存在一定的异质性，这可能与研究人群不同有关，但似乎更可能是由于不同GLP-1RA在化学结构、药代动力学、药效学等方面存在的差异所致。
业已证实，T2DM可促进动脉粥样硬化的发生和发展。2014年，一项自身前后对照的临床研究共纳入64例无冠状动脉疾病史的T2DM患者，所有患者均在二甲双胍(1 500 mg/d)治疗的基础上添加利拉鲁肽治疗8个月，采用彩色多普勒超声检查评价颈动脉内-中膜厚度(CIMT)。结果显示，与基线相比，利拉鲁肽治疗后平均CIMT值下降21%[5]。上述结果提示，在T2DM患者中，利拉鲁肽治疗具有抗动脉粥样硬化的效应。
Arakawa等[6]在载脂蛋白E基因敲除(ApoE－/－)小鼠模型中观察艾塞那肽对动脉粥样硬化的影响。结果显示，在不影响体重等代谢指标的情况下，小剂量艾塞那肽(300 pmol·kg－1·d－1)持续皮下微泵输注治疗4周可抑制主动脉窦的动脉粥样硬化斑块形成，较大剂量艾塞那肽(24 nmol·kg－1·d－1)的抑制效果更为显著。同样，利拉鲁肽(300 μg/kg，2次/d，皮下注射)治疗4周，也可显著抑制ApoE－/－小鼠主动脉的动脉粥样硬化斑块形成，并且提高斑块稳定性，延缓动脉粥样硬化进展[7]。
在T2DM患者中，存在多种促进CVD发生和发展的危险因素，包括高血糖、血脂异常、高血压、肥胖等。业已证实，GLP-1RA在改善这些代谢危险因素方面具有显著的益处。
高血糖是T2DM最显著的特征，也是CVD的重要危险因素，控制高血糖有助于延缓大血管并发症的发生和发展[8]。Shyangdan等[9]对17项随机对照临床试验(RCT)进行荟萃分析，共纳入6 899例T2DM患者，GLP-1RA干预26周左右。结果显示，与安慰剂组相比，GLP-1RA组糖化血红蛋白(HbA1c)平均降低达1%。其中艾塞那肽(10 μg，2次/d)治疗组HbA1c降幅小于艾塞那肽周制剂(2 mg，1次/周)或利拉鲁肽(1.8 mg，1次/d)治疗组。另一项荟萃分析纳入29项RCT研究，包括9项GLP-1RA(n＝3 184)和20项DPP-4抑制剂(n＝9 812)的临床研究。结果显示，与安慰剂相比，艾塞那肽(10 μg，2次/d)降低HbA1c的幅度平均可达1.01%[10]。2014年，Schmidt等[11]对14项利司那肽的RCT研究进行荟萃分析，共纳入6 156例T2DM患者。结果显示，与安慰剂相比，利司那肽组HbA1c平均降幅达0.52%。
肥胖是T2DM患者发生CVD的另一个重要危险因素。Vilsbøll等[12]对21项RCT研究进行荟萃分析，其中GLP-1RA(利拉鲁肽或艾塞那肽)组3 395例，对照组(安慰剂或其他降糖药)3 016例。结果显示，与对照组相比，GLP-1RA组平均体重减轻幅度达到2.9 kg。另一篇纳入29项RCT研究的荟萃分析显示，与安慰剂或胰岛素组相比，GLP-1RA组平均体重减轻幅度分别可达1.4 kg和4.8 kg[10]。
血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的起始和关键环节。Forst等[16]的研究纳入44例T2DM患者，所有患者均使用稳定剂量的二甲双胍治疗，使HbA1c水平控制在7%以下，然后将其随机分为两组，一组单用二甲双胍，另一组在二甲双胍基础上添加利拉鲁肽治疗，持续治疗18周后，检测内皮功能相关的标志物。结果显示，与单用二甲双胍治疗组相比，添加利拉鲁肽治疗组可显著降低非对称二甲基精氨酸、内皮细胞选择素及纤溶酶原激活物抑制因子1的水平。上述结果提示，利拉鲁肽可改善T2DM患者的血管内皮功能。
近期，本课题组在一项小型临床研究中将31例新诊断的T2DM患者随机分为对照组和艾塞那肽组，对照组仅给予生活方式干预，艾塞那肽组在生活方式干预的基础上给予艾塞那肽(10 μg，2次/d，皮下注射)治疗，连续干预12周。结果显示，艾塞那肽治疗可显著增加冠状动脉血流储备，提示艾塞那肽可改善T2DM患者的冠状动脉内皮功能[17]。此外，在同型半胱氨酸诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)损伤模型中，艾塞那肽可改善内皮细胞功能障碍和炎症反应，并且这种效应依赖于GLP-1受体[17]。本课题组的另一项研究显示，在波动性高糖诱导的HUVECs损伤模型中，利拉鲁肽可减轻氧化应激，抑制细胞凋亡[18]。
因此，GLP-1RA利拉鲁肽和艾塞那肽不仅在T2DM患者中可改善血管内皮功能，并且在HUVECs的多种体外损伤模型中可通过抑制内皮细胞的氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等多种机制而发挥内皮功能保护作用。
2012年，一项国外多中心临床研究纳入172例ST段抬高的急性心肌梗死患者，随机分为两组，一组在急诊经皮冠状动脉介入治疗(pPCI)前15 min开始静脉输注艾塞那肽，并持续至术后6 h，另一组给予生理盐水输注。首要终点为心脏磁共振成像评估急性期的心肌挽救指数和pPCI术后(90±21)d的最终心肌梗死面积。结果显示，与安慰剂组相比，艾塞那肽组心肌挽救指数显著升高，而最终心肌梗死面积则仅有降低趋势，但差异无统计学意义[19]。2016年，一项国内单中心临床研究纳入201例ST段抬高的急性心肌梗死患者，按照1∶1随机分为安慰剂和利拉鲁肽两组，pPCI术前30 min分别给予安慰剂或利拉鲁肽(1.8 mg)皮下注射一次[20]。结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组pPCI术后无复流现象的发生率显著减少[20]。同样，在小鼠心肌梗死模型的研究中也发现，冠状动脉左前降支结扎前给予利拉鲁肽(75 μg/kg或200 μg/kg)预处理7 d，可显著缩小心肌梗死面积，减少心脏破裂的发生率，增加心输出量，提高模型动物的生存率[21]。上述研究提示，GLP-1RA除了具有抗动脉粥样硬化效应外，还可能对缺血损伤心肌具有直接的保护作用。
近期，Scott等[22]对降糖药物作用靶点的编码基因突变与糖尿病、冠心病等多种疾病结局的相关性进行了分析。结果显示，一个低频率的GLP-1受体基因的错义突变(Ala316Thr，rs10305492)与T2DM发生风险和空腹血糖水平降低显著相关，与GLP-1RA治疗后的空腹血糖降低效应相似，并且该基因突变的效应强度似乎大于既往报道的易感基因位点对空腹血糖的影响；此外，该错义突变还与冠心病发生风险降低相关[22]。
综上所述，GLP-1RA具有一定的心血管保护作用，可改善高血糖、血脂异常、高血压、肥胖等多种心血管危险因素，改善血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化的发生和发展，降低心血管事件风险。此外，GLP-1RA还可直接作用于心肌，挽救濒死心肌，减少心肌梗死面积，从而发挥心脏保护作用。然而，GLP-1RA的心血管保护作用究竟是类效应还是药物特异性效应，尚待其他大型GLP-1RA心血管终点研究加以阐明。此外，GLP-1R受体基因突变与其改善代谢效应和心血管保护作用之间的关系也是未来的重要研究方向。
